非ステロイド系抗炎症薬による消化管粘膜障害

内科学 第10版

非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)による消化管粘膜障害(薬剤起因性消化管障害)

（1）非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）による消化管粘膜傷害
概念
　平成22年度版の高齢社会白書によると，平成21年10月1日現在，総人口は1億2751万人，このうち65歳以上の高齢者人口は過去最高の2901万人であり，総人口に占める65歳以上の高齢化率は22.7％である．このように日本は急速に高齢社会を迎えている．厚生統計協会編平成20年患者調査から年齢階級別疾病大分類別受療率（外来）をみると，受療率は高齢者で高く，特に脳血管疾患を含む循環器系疾患や筋骨格・結合組織系疾患による受診が多い．したがって，循環器疾患ではアテローム性血栓症の二次予防として低用量アスピリン（low-dose aspirin non-steroidal anti-inflammatory drug：LDA）に代表される抗血小板療法，整形外科疾患に対して非ステロイド系抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）による治療症例は増加すると予測される．　NSAIDsおよびLDAの副作用として，消化性潰瘍と合併症としての上部消化管出血が最も重要である．NSAIDsによる粘膜傷害は，急性疾患としては急性胃炎あるいは急性胃粘膜病変（acute gastric mucosal lesion：AGML），また慢性疾患として消化性潰瘍に分けられる．AGMLの原因は多岐にわたるが，薬剤性のうちNSAIDsを原因とするものが約4割を占めるとされる．　潰瘍の病因に関するメタ解析では，NSAIDs（−）/Helicobacter pylori（−）患者の潰瘍発生のリスクを1とすると，オッズ比はNSAIDs（＋）で19.4，H. pylori（＋）で18.1，両者（＋）で61.1に，潰瘍出血のリスクはそれぞれ4.85，1.79，6.13に増大する（表8-12-1）．
　カプセル内視鏡，小腸内視鏡の普及とともにNSAIDsによる小腸病変も注目されている．健常人を対象とした臨床研究では，2週間のNSAIDs内服者で，粘膜発赤，びらん，潰瘍などの小腸病変の発生頻度は55％から71％，低用量アスピリンでも高頻度に粘膜病変が観察されると報告されているが，いずれも少数例の成績である．一般の内服者における実態と臨床上の重要性は今後の課題である．
疫学・頻度
　1991年の日本リウマチ財団の報告によると，3カ月以上のNSAIDs投与を受けている関節炎患者における内視鏡による潰瘍発見率は胃潰瘍15.5％，十二指腸潰瘍1.9％である．同年の日本消化器集団検診学会統計の発見率（胃潰瘍1.04％，十二指腸潰瘍0.49％）と比較しても高率である．Cochrane Libraryのメタ解析から，3カ月以上のNSAIDs投与患者における潰瘍の発見頻度をみると，胃潰瘍16.5％（491例/2972例），十二指腸潰瘍7.0％（169/2427例）と算出された．このように長期のNSAIDs投与による消化性潰瘍の発生頻度は20％前後と考えられる．　一方，欧米の研究で，血管イベントの抑制を目的とした長期のLDA内服者における潰瘍発見率は10.7％であった．わが国におけるLDA潰瘍の実態については，全国規模のMAGIC研究（management of aspirin-induced gastro-intestinal complications）が進行中であり，LDA投与に伴う消化性潰瘍の発見率は6％強である．
　NSAIDs/LDA内服による死亡数は，米国では年間21～25人/100万と推定されている．わが国の2008年厚生労働省人口動態統計によると，消化性潰瘍による死亡例は3283人である．潰瘍による死亡原因の多くが出血による，潰瘍出血の患者の約半数にNSAIDsあるいはLDAの内服があると仮定すると，わが国（総人口1億2500万人）におけるNSAIDs/LDA内服による年間死亡数は約1600人（約13例/100万）と算出され，米国の推計と近似する．
病態
　NSAIDsの抗炎症作用はシクロオキシゲナーゼ（cycrooxygenase：COX）の阻害により発揮される．アスピリンを含む酸性NSAIDsは，胃酸の存在下で細胞内に蓄積され，エネルギー代謝の抑制から粘膜上皮傷害を起こす．またNSAIDsは内因性プロスタグランジン（PG）低下を介して粘膜防御機構の破綻をきたす．これがNSAIDsの“dual insult hypothesis”とされる概念である．そのほかに実験的に，NSAIDs負荷により胃血管内皮における接着分子（ICAM-1）の発現および好中球の血管内皮への接着への増強，炎症性サイトカイン産生の誘導がみられ，好中球の内皮への接着および活性化は活性酸素やプロテアーゼの放出を介して粘膜傷害を惹起する機序が想定される（図8-12-1）．しかし，この機序はヒトにおいて臨床的には証明されていない．
臨床症状
　一般の潰瘍患者では，食後・空腹時の心窩部痛を2/3以上で認め，無症状は8～12％である．対照的に，NSAID潰瘍では心窩部痛は36％にとどまり，無症状が40％をこえる．NSAIDsの鎮痛効果のため疼痛の自覚が少ないと推定され，出血，穿孔で急性に発症しうることに留意が必要である．
診断
　NSAIDs潰瘍の診断は，病歴と消化管内視鏡検査が中心となる．幽門部から前庭部に多発する比較的小さな潰瘍，あるいは前庭部の深い下掘れ潰瘍，不整形の巨大潰瘍などが特徴であるが，特異的ではない．NSAIDs潰瘍の危険因子として，高齢，潰瘍の既往，糖質ステロイド・抗凝固療法の併用，高用量・複数のNSAIDsの使用，全身疾患の合併，H. pylori感染などがあげられており，近年，これらのリスク因子の重みとリスクの数を考慮して，高，中程度，低リスクに分類する試みも提唱されている（表8-12-2）．なお，H. pylori感染は独立した相加的なリスク因子であり，ほかのリスク因子とは分けて対処する必要があるとされる．
治療方針
　NSAIDsの主要な傷害機序の観点から，予防および治療方針は酸分泌抑制およびPG投与が中心となる．日本消化器病学会では，消化性潰瘍診療ガイドラインを作成しており，その後集積されたエビデンスを含め診療指針を紹介する．
1）治療法：
まず合併症として，噴出性あるいは湧出性出血，露出血管を有する出血性潰瘍では，原因のいかんを問わず内視鏡止血の適応となる．内視鏡止血ができない出血性潰瘍に対してはIVRあるいは外科手術が適応となる．60歳以上の高齢者では外科手術の適応は早期に決定すべきである．
　出血のない消化性潰瘍が確認された場合，まずNSAIDsの中止あるいは減量を試みるが，基礎疾患をもつ患者ではNSAIDsの中止が困難である場合が多い．NSAIDsの継続投与が必要な場合には以下の治療選択をとる．
　十二指腸潰瘍の場合，プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor：PPI），H₂受容体拮抗薬（H₂RA）あるいはPG製剤の投与を開始する．欧米の報告では，投与後の8週治癒率は，オメプラゾール（20 mg/日）で93％，ラニチジン（300 mg/日）で79％，ミソプロストール（800 μg/日）で79％とされる．ただし，ミソプロストール投与では，投与中断に至る腹痛，下痢の頻度が高いとされており，女性では子宮収縮作用に留意が必要である．
　胃潰瘍の場合，PPIあるいはPG製剤により治療を行う．複数の文献によると，NSAIDs継続投与下での胃潰瘍の8ないし9週治癒率はPPI常用量で73～87％，ミソプロストール（800 μg/日）で62～73％，ラニチジン（300 mg/日）で53～64％，プラセボで19～32％である．これらの薬剤のうち，ランダム化試験（RCT）でプラセボに優る潰瘍治癒効果が証明されている薬剤はPPIとPG製剤である．スクラルファートを含む粘膜防御系薬剤の治療効果は，エビデンスが十分でなく確立していない．また，NSAIDs継続投与下では，PPI，PG製剤および倍量のH₂-RAに再発予防効果が示されている．
2）予防：
NSAIDs潰瘍の予防には，高用量のNSAIDsの投与を避け，PPI，PG製剤（ミソプロストール400～800 μg/日）を投与する．3カ月以上の長期的なNSAIDs投与による潰瘍に対する胃粘膜保護薬の抑制効果については確固としたエビデンスは乏しい．前述したように，NSAIDs潰瘍の危険因子として，潰瘍の既往，高齢，糖質ステロイドの併用，高用量のNSAIDsの内服などがあげられている．2010年以降，PPI（ランソプラゾール15 mg/日，エソメプラゾール20 mg/日）が，NSAIDs投与時における胃潰瘍または十二指腸潰瘍の再発抑制の適応を取得しており，潰瘍既往がある高リスク患者では，潰瘍再発の予防を目的として前記のPPI投与が可能である．また，NSAIDs潰瘍の予防にCOX-2阻害薬の代替使用は有用である．　LDAを服用する患者は消化性潰瘍の発症率，有病率が高い．高齢といった平均的なリスクのLDA内服者では，H₂RA（ファモチジン）あるいはPPI（エソメプラゾール，ランソプラゾール）により上部消化管病変が予防される．また，潰瘍，消化管出血の治療後のLDA内服患者ではH. pylori陽性の場合除菌が勧められる．しかし，除菌単独では再発の予防効果は不十分であるため，PPIによる維持療法を行うことが妥当である．さらに，潰瘍，消化管出血などの既往のある患者では，PPI（パントプラゾール，ランソプラゾール）に二次予防が証明されており，わが国でもランソプラゾール（15 mg）およびエメソプラゾール（20 mg）がLDA投与時における潰瘍の再発抑制の効能を取得している．［平石秀幸］
■文献
Huang JQ, et al: Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer disease: a meta-analysis. Lancet, 359: 14-22, 2002.
日本消化器病学会編：消化性潰瘍診療ガイドライン，南江堂，東京，2009．塩川優一，他：非ステロイド性抗炎症剤による上部消化管障害に関する疫学調査．リウマチ，31: 96-111, 1991．

表8-12-1

表8-12-2

図8-12-1

出典　内科学 第10版