内科学 第10版 「異所性ホルモン産生腫瘍」の解説
異所性ホルモン産生腫瘍(内分泌系の疾患)
定義・概念
異所性ホルモン産生腫瘍とは，その臓器では産生されないホルモンを産生，分泌する腫瘍を指す．しかし，高感度ホルモン測定法や遺伝子発現の研究により，本来，産生されている内分泌腺以外の多くの正常組織でも，ホルモンは微量に産生，分泌されていることが判明し，異所性と正所性のホルモン産生腫瘍は厳密に区別することが困難になってきている．そのため，腫瘍が生物活性のあるホルモンを過剰に産生し，それに基づく症状や生化学的検査値の異常がみられる場合，異所性ホルモン症候群（ectopic hormonal syndrome）という．異所性ホルモン症候群は腫瘍随伴症候群（paraneoplastic syndrome
）の1つでもある．
分類
おもな産生腫瘍，症状および検査所見をホルモン別に表12-11-1に示す．異所性ホルモン産生症候群で産生されるホルモンの大部分がペプチドである．LH，FSH，TSHのように糖鎖修飾を受け，2つのサブユニットからなる複雑な構造をもつ蛋白の異所性産生はまれである．非ペプチド性のホルモンとして，1,25-ジヒドロキシビタミンD3を産生するリンパ腫を除いて，ステロイドや甲状腺ホルモンは，生合成に多くの酵素が必要であり，奇形腫の一部に産生が認められるのみである．
病因
ペプチドホルモンを産生する異所性ホルモン症候群の一部は，胎生期神経外胚葉：神経堤（neural crest）に由来し，アミン前駆体（amine precursor）を取り込み（uptake），脱炭酸（decarboxylation）し，活性アミンにするという生化学的特徴をもつ．各頭文字をとりAPUD系細胞とよばれる．内胚葉器官にAPUD系細胞が移動し，腫瘍化（APUDoma）した小細胞肺癌，膵島癌や気管支カルチノイドなどが異所性ホルモン産生腫瘍に変異しやすいと考えられる．
神経堤由来以外の腫瘍細胞におけるホルモン産生のメカニズムとして，腫瘍化の過程で脱分化や異分化をきたし，胎児蛋白質を産生することが考えられる．ホルモン遺伝子が発現されないか微量しか発現されない遺伝子上流のプロモーター領域は，エピジェネティックな変化としてシトシンがメチル化されていることがあり，遺伝子発現を抑制している．腫瘍化に伴い脱メチル化されると遺伝子発現が出現または亢進する．
病態生理
正常の内分泌腺からのホルモン分泌に比べて，異所性腫瘍からのホルモン産生や分泌には大きな特徴がある．
1）ホルモン分泌の非抑制性：
腫瘍からの異所性ホルモン産生や分泌は抑制されにくい．
2）ホルモン産生の非効率性：
ホルモン産生効率が低いため，異所性ホルモン産生症候群は進行癌で発症することが多い．
3）成熟ホルモン産生能の不全：
腫瘍は生理活性のない前駆ホルモンや断片ホルモンを放出し，成熟ホルモン産生能が低下している（例：異所性ACTH産生腫瘍による大分子量ACTHの分泌）．
4）関連ホルモンの産生：
ホルモン過剰症状が関連ホルモン（例：PTHrPによる高カルシウム血症やIGF-Ⅱによる低血糖）によることがある．
診断
ホルモン過剰の症状や検査値異常を呈する患者で，画像検査で腫瘍が正所性に検出されない場合は，異所性ホルモン産生腫瘍を考慮する．確実なホルモン産生腫瘍の証明は以下のような手法をとる．①腫瘍組織中に免疫学的なホルモン産生やmRNAを確認する．②腫瘍を栄養する動脈と静脈のホルモン濃度較差を確認する．③摘出した腫瘍組織からのホルモン分泌を証明する．④腫瘍摘出後，血中や尿中ホルモン値の低下と臨床徴候の改善を認める．
治療
原因腫瘍に対する手術，放射線および化学療法による治療とホルモン過剰症に対する対症療法がある．
（2）
異所性ACTH産生腫瘍（ectopic ACTH-producing tumor）
疫学
ACTH依存性Cushing症候群を呈する患者のうち，異所性ACTH産生腫瘍は約15％を占める．神経内分泌細胞を起源とする異所性ACTH産生腫瘍は，小細胞肺癌が最も多く全体の約50％を占め，ついで胸腺もしくは気管支カルチノイドが約25％，膵島細胞腫が約10％，その他カルチノイドが5％，褐色細胞腫や卵巣腺癌や原発巣不明が残りを占める．異所性ACTH産生腫瘍はやや男性に多く，40歳から60歳に多い．
病因
proopiomeranocortin（POMC）遺伝子からプロホルモン変換酵素によりACTHを含む複数のペプチドホルモンが生成される．異所性ACTH産生腫瘍では前駆体蛋白質からの不完全なプロセシングにより，ホルモン活性が弱い大分子ACTHや分解が進んだα-melanocyte stimulating hormone（α-MSH）やβ-MSH，corticotropin-like intermediate lobe peptide（CLIP），γ-LPH，β-endorphin（β-END）などが産生，分泌される．
病態
腫瘍からのACTH分泌は自律性をもち，CRHやAVP投与にも血中ACTHは上昇せず，大量のデキサメタゾン投与でも抑制されないことが多い．
臨床症状
緩徐に進行するカルチノイドによる異所性ACTH産生腫瘍では，満月様顔貌や中心性肥満などのCushing徴候を呈するが，小細胞肺癌では急速に進行して栄養状態が悪化するため，Cushing徴候は明瞭でなく，食欲不振や体重減少を呈することが多い．ACTH，α-MSH，β-MSHによる色素沈着や過剰な電解質コルチコイド作用による低カリウム性ミオパチーや高血圧，下腿浮腫などが認められる．一部のカルチノイドでは，画像検査で腫瘍が検出できず，周期性Cushing徴候を呈することがある．
検査成績
著明な低カリウム血症，代謝性アルカローシス，高血糖，血漿ACTHおよび血中や尿中コルチゾール高値がみられる．血漿ACTHやコルチゾールの日内リズムは消失し，大量デキサメサゾン抑制試験でコルチゾールは抑制されない．CRH試験やDDAVP試験では，ACTHは無反応である．
診断・鑑別診断
Cushing徴候ならびに低カリウム性アルカローシスを伴っていれば本症を疑い，血漿ACTHおよび血中や尿中コルチゾール測定と上記の負荷試験を施行する．一部のカルチノイドでは，Cushing病と同様の反応を示すことがあり，特異性は高くない．下垂体腺腫によるCushing病は微小腺腫のことが多く，腫瘍局在が同定できないことがあり，気管支や胸腺カルチノイドによる異所性ACTH産生腫瘍との鑑別には，注意を要する．表12-11-2に鑑別項目を示す．下錐体静脈洞もしくは海綿静脈洞にカテーテルを挿入し，末梢血と同時採血もしくはCRH負荷後に末梢側/中枢側ACTH値の比を求めて，両者を鑑別する方法が有効である．カルチノイドの局在診断にはthin slice CTやソマトスタチン受容体シンチグラフィが有用であるが，いずれの画像検査でも腫瘍が検出できない潜在性腫瘍もある．
治療・予後
原因腫瘍に対する治療と高コルチゾール血症に対する治療がある．腫瘍に対しては手術，放射線および化学療法があるが，カルチノイドなど一部の腫瘍以外は摘出困難なことが多い．高コルチゾール血症が持続すれば感染症や耐糖能異常により，患者のQOLが低下するため，11β-ヒドロキシラーゼ阻害薬（メチラポン），3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（トリロスタン）や副腎皮質細胞毒性作用薬（ミトタン）を投与する．経過が長期に及ぶ場合は両側副腎摘出を施行する場合もある．予後は原因腫瘍の治療によるが，カルチノイド以外は予後不良であり，異所性ACTH産生腫瘍による死因の約半数は重症感染症である．
（3）異所性ADH産生腫瘍
（ectopic ADH-producing tumor）
異所性ADH産生腫瘍からADHが過剰に分泌され，希釈性低ナトリウム血症，低浸透圧血症，尿中Na排泄亢進のため，水中毒症状を呈し，ADH不適合分泌症候群（syndrome of inappropriate secretion of ADH：SIADH）をもたらす．腫瘍随伴内分泌症候群としては高カルシウム血症についで頻度が多い．異所性ADH産生腫瘍のうち肺癌が全体の約80％を占め，そのうち約90％は小細胞癌である．摘出組織にADHのmRNAが確認されないことも多く，肺癌患者でのSIADHはすべてが腫瘍のADH産生によるものではなく，腫瘍の迷走神経圧迫によるADH分泌抑制の解除や増大した腫瘍による静脈還流の不足から左心房容積受容体を刺激するためにSIADHをきたすこともある．病態，症状，治療は【⇨12-3-4）】項を参照．
（4）
異所性プロラクチン（PRL）産生腫瘍（ectopic prolactin-producing tumor）
肺未分化癌，腎癌，生殖器系腫瘍，卵巣奇形腫などが報告されているが，非常にまれである．
（5）
異所性GHRH産生腫瘍（ectopic GHRH-producing tumor）
疫学
気管支カルチノイドや膵島癌などのAPUDomaに先端巨大症を伴うことがあり，実際にGHRHがはじめて同定されたのはヒト膵島腫瘍からである．異所性GHRH産生のうち気管支や消化管カルチノイドが約70％を占め，ついで膵島癌が多い．無症候性の異所性GHRH産生腫瘍もある．
病因・病態
血中GHRHの持続高値のため，下垂体のGH分泌細胞が慢性刺激を受け，過形成を呈する．そのため血中GHとIGF-Ⅰの高値をもたらし，先端巨大症を呈する．
臨床症状・検査成績・診断
症状は下垂体GH産生腫瘍による先端巨大症と同じである．血中GHとIGF-Ⅰの上昇やグルコース負荷後の血中GH非抑制など，負荷試験では鑑別できない．MRI画像では下垂体に腫瘤陰影が検出されず，確定診断には血中GHRHの測定が必要である．
治療
腫瘍の摘出術，化学療法を実施する．効果が不十分の場合は下垂体GH産生腫瘍と同様にブロモクリプチンやソマトスタチン誘導体の投与も考慮する．
（6）
異所性CRH産生腫瘍（ectopic CRH-producing tumor）
疫学
前立腺癌，褐色細胞腫，甲状腺髄様癌，縦隔カルチノイドなどがCRHを産生する．また一部の異所性ACTH産生腫瘍も少量のCRHを同時産生する．
病因・病態
CRHの異所性産生量が多い場合には下垂体過形成を生じ，ACTH分泌を亢進する．
臨床症状・検査成績・診断
症状や検査所見はCushing病や異所性ACTH産生腫瘍と類似する．高用量デキサメタゾン試験，CRH試験，メトピロン試験に反応する例がある．腫瘍中のCRH産生，下錐体静脈洞内のACTH高値が証明される．
治療
異所性ACTH産生腫瘍の治療と同様である．
（7）
異所性絨毛性ゴナドトロピン（hCG）産生腫瘍（ectopic hCG-producing tumor）
疫学・病因・病態
トロホブラストや胚細胞はhCGを産生しており，卵巣癌や睾丸腫瘍，肝細胞芽腫，肺大細胞癌，胃癌，腎癌など多くの癌で産生される．
臨床症状・検査成績・診断
hCGの産生が少量であったり，α-サブユニットのみの産生であれば無症状である．大量産生では男児で性早熟，成人男性で女性化乳房を認めるが，女性では無症状である．血中hCG，血漿α-サブユニット，血漿テストステロン/エストロゲン比の上昇により診断する．腫瘍でのhCGとα-サブユニット産生を証明し，診断を確定する．
治療
腫瘍の摘出術，化学療法および放射線療法．
（8）異所性ヒト絨毛性ソマトマンモトロピン
（hCS）
産生腫瘍
（ectopic hCS-producing tumor）
hCSはヒト胎盤性ラクトーゲン（human placental lactogen：hPL）ともよばれ，栄養膜腫瘍以外に肺癌，乳癌，肝癌などで異所産生される．hCGなどのほかの胎盤性蛋白を同時産生していることもある．無症状であるが，男性でときに女性化乳房を認める．
（9）
悪性腫瘍随伴高カルシウム血症（malignancy-associated hypercalcemia）
本症は全悪性腫瘍患者の5〜20％に合併し，最も頻度の高い腫瘍随伴内分泌症候群である．原因腫瘍として肺癌と腎癌が多い．病因には，広範な骨転移のため骨吸収による局所性骨融解性高カルシウム血症（local osteolytic hypercalcemia：LOH）と腫瘍からの副甲状腺ホルモン関連蛋白（parathyroid hormone related protein：PTHrP）分泌によるものがある．組織型からみると，PTHrP産生悪性腫瘍の65％以上を扁平上皮癌が占める．病態，症状，治療は【⇨12-5-9）】項を参照．
（10）
異所性PTH産生腫瘍（ectopic PTH-producing tumor）
悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の原因はPTHrP分泌によるものが大部分を占めるが，まれに肺扁平上皮癌，甲状腺乳頭癌，肝細胞癌などでインタクトPTH産生腫瘍を認める．
（11）
非膵島細胞腫による低血糖症
疫学
インスリノーマ以外の非膵島細胞腫で空腹時低血糖を伴うことが知られている．原因腫瘍として巨大な線維肉腫，中皮腫，神経線維肉腫などの巨大間葉系腫瘍や肝細胞癌などがある．
病因・病態
本症の一部は，低血糖の発症因子としてインスリン様成長因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）が関連している．巨大腫瘍によるグルコース利用の増加も低血糖の一因である．
臨床症状・検査成績・診断
空腹時低血糖症状が主体である．インスリノーマの否定のため，低血糖時に血中インスリン値が抑制されていることを確認する．IGF-Ⅰ，IGF結合蛋白-3，GHは抑制されている．インスリン様作用による低カリウム血症がみられる．血中IGF-Ⅱは正常人で検出される分子量（7.5 kDa）よりも大分子型が検出される（11～18 kDa）ことが多い．
治療
腫瘍の摘出術や化学療法を施行する．低血糖にはグルコース，グルカゴン，糖質ステロイドなどを投与する．
（12）
腫瘍原性骨軟化症（tumor induced hypophosphatemic osteomalacia）
概念
血管腫，線維腫，巨細胞性骨肉腫などの中胚葉性腫瘍に低リン血性骨軟化症が合併する．
病因・病態
本症の発症因子として線維芽細胞増殖因子-23（fibroblast growth factor-23：FGF-23）が同定された．詳細は【⇨12-5-4）】項を参照．
臨床症状・検査成績・診断
血清リンと1,25-（OH）2-ビタミンDの低下，血清アルカリホスファターゼ上昇，骨軟化症を呈する．腎臓からのリン再吸収が低下している．
治療
腫瘍の摘出術，化学療法または放射線療法．
（13）
異所性エリスロポエチン（EP）産生腫瘍（ectopic EP-producing tumor）
疫学
EP産生腫瘍は腎細胞癌が約50％と最も多く，ついで小脳血管芽腫が約20％を占める．特にvon Hippel Lindau病に伴う腫瘍が有名である．
臨床症状・検査成績
赤血球増加症があり，血中EPは上昇しているが，必ずしも両者は相関しない．
治療
腫瘍に対する治療および赤血球増加症に対して瀉血を行う．
（14）
異所性カルシトニン産生腫瘍（ectopic calcitonin-producing tumor）
APUDomaでは約80％の頻度でカルシトニン産生分泌がある．大分子カルシトニンやカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP），ACTH，ADHなどを同時産生していることが多いが，無症候性が大半である．
（15）
異所性レニン産生腫瘍（ectopic renin-producing tumor）
肺小細胞癌，膵癌，副腎皮質癌などが腎外性レニン産生腫瘍として報告されているが，まれである．高血圧を認め，二次性高アルドステロン血症による低カリウム血症を呈する．
（16）
異所性1,25-ジヒドロキシビタミンD3
産生腫瘍 悪性リンパ腫では1α-ヒドロキシラーゼを発現することがあり，1,25-ジヒドロキシビタミンD3
を産生し，消化管からのカルシウムとリンの吸収が亢進する．［中里雅光］
■文献
Brownlee M, Aiello LP, et al: Complications of Diabetes Mellitus. In: Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed (Melmed S, Polonsky KS, et al), pp1462-1551, Saunders, Philadelphia, 2011.
Gagel RF: Endocrine manifestations of tumors: ectopic hormone production. In: Cecil Textbook of Medicine, 23rd ed, pp1047-1050, WB Saunders, Philadelphia, 2009.
出典 内科学 第10版内科学 第10版について 情報