若年性特発性関節炎

内科学 第10版

若年性特発性関節炎(小児のリウマチ性疾患)

定義・概念
　16歳未満の小児期に発症する原因不明の慢性関節炎を若年性特発性関節炎とよぶ．１つの疾患名ではなく，小児期の慢性関節炎を呈するいくつかの疾患を含む名称である．小児リウマチ性疾患の中では最も頻度が高く，持続する関節炎の結果，関節痛と運動制限に常に悩まされ，やがて関節拘縮をきたして著しい生活障害に至り，また成長が阻害される多くの疾患が含まれる．　国際的には7つの病型に分類される．全身型（2週間以上続く弛張熱，サーモンピンク色の皮疹，慢性関節炎が3徴），関節型（6カ月以内の炎症関節数で病型を分類．少関節型：4関節以下の関節炎，持続型と進展型とがある．多関節型：5関節以上に関節炎を生じ，リウマトイド因子陽性型と陰性型とがある），乾癬関連関節炎，付着部関連関節炎，分類不能型である（表10-19-1）．
発症頻度は小児人口10万人対10～20人で，男女比は全身型がほぼ1：1，関節型が1：4である．合併症は，全身型ではマクロファージ活性化症候群により予後不良となり，少関節型では女児で抗核抗体陽性例に虹彩毛様体炎（前部ブドウ膜炎）をきたすことがある．
臨床症状・診断
1）全身型若年性特発性関節炎：
全身型は全身の炎症症状の1つに関節炎がある．弛張熱に始まり，発熱時に体幹部，鼠径部，腋窩部などにサーモンピンク色の皮疹が出現し，解熱とともに消退する．関節炎はほぼ3カ月以内に出現するが，関節炎のない例では診断が困難である．しばしば胸膜炎，肝脾腫，全身のリンパ節腫脹などを呈する．基本的には除外診断で，感染症，小児白血病・腫瘍性疾患，ほかのリウマチ性疾患（大動脈炎症候群，早期炎症性腸疾患など）を鑑別する．血液検査では白血球数（成熟好中球）は著増し，CRP，赤沈値などの炎症マーカーは高値で，抗核抗体やリウマトイド因子は陰性である．疾患特異マーカーにはヘムオキシゲナーゼ（heme oxygenase）-1，血清フェリチン値の上昇などがある．なお，フェリチン値の上昇はほかの検査値と合わせて検討すべきで，多くの場合マクロファージ活性化症候群への移行を示しており，緊急の対応を要する．
2）マクロファージ活性化症候群：
身型から経過中に約7％の例がマクロファージ活性化症候群へ移行する．約3日の経過で予後不良となる．臨床症状には現れにくく，ベッドサイドにおける検査値の著しい変化として出現する．この際には，①血小板数減少，白血球数減少，②CRPなどの急性相反応蛋白の正常化，③フィブリン分解産物（FDP/D-ダイマー）の上昇，④血清フェリチン高値，尿β₂-ミクログロブリン高値，⑤AST/LDH高値，⑥総コレステロール低下，トリグリセリド上昇，⑦クレアチニン，ALT，アミラーゼなどの検査値が，この順序で速やかに変化する．原因は炎症性サイトカイン（IL-6，IL-1β，TNF-α，INF-γなど）の過剰症であり，血管内皮細胞の活性化と破綻，凝固線溶系変化の進展により播種性血管内凝固症候群から多臓器不全に至る．
3）関節型若年性特発性関節炎
関節型は，当初は数日以上持続する関節痛・関節腫脹で気づかれることが多い．炎症関節は腫脹，皮膚の発赤，熱感，疼痛，可動域制限があり，他覚的に圧痛，関節の屈曲・伸展により疼痛を訴える．低年齢児では関節の屈曲・伸展で，疼痛のため四肢を引く，逃げるなどの所見から疼痛を判断する．小児例は医師の側の認識不足から「成長痛」で済まされ，診断が遅れることも少なくない．　診断は全身約75カ所（四肢，顎関節，頸椎関節）の関節診察から始まる．VASスケールにより疼痛の度合いを判断する．血液検査ではリウマトイド因子，抗核抗体，抗CCP抗体の結果から病型分類し，CRP，赤沈値，MMP-3値から炎症活動性を判断する．画像検査では最近急速に関節エコー検査が普及し，炎症関節では関節液貯留，滑膜増生，血流増加を基本的項目として評価する．
治療
1）全身型若年性特発性関節炎：
治療の基本はステロイド（プレドニゾロン）である．ステロイドは抗炎症薬の代表的薬剤である．免疫抑制効果は大量に用いないと発揮されないので小児科領域では期待されていない．全身炎症が激しい場合にはメチルプレドニゾロン・パルス療法２クールを行い，後療法としてプレドニゾロンの内服を維持・漸減する．漸減はごく微量ずつ時間をかけて行う．漸減中に再燃する例や漸減が進まない例ではトシリズマブに移行する．
2）マクロファージ活性化症候群：
マクロファージの異常活性化を抑制するためにステロイド投与を行う．リポ化ステロイドが有用で，メチルプレドニゾロン・パルス療法も選択枝の1つである．凝固線溶系の活性化はFDP-E/D-ダイマーで監視し，ヘパリンによる抗凝固治療を行うことが肝要である．尿中β₂-ミクログロブリン値は血中IFN-γの，またフェリチン値は血中TNF-αのマーカー蛋白である．TNF-αによるミトコンドリア透過性転換による全身細胞のアポトーシス/ネクローシス（apoptosis/necrosis）が進展し，AST/LDHが上昇しはじめたならばシクロスポリンの持続静注（1 mg/kg）を開始する．凝固線溶系の破綻，AST/LDH上昇が高度に進展した例では，サイトカインの除去を目的として3日間にわたる血漿交換療法を実施する．
3）少関節型若年性特発性関節炎：
非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）とCOX-2特異的阻害薬が第一選択薬である．欧米ではステロイド関節内注射も用いられるが，わが国では一般的でない．しかし，少関節型は必ずしも個々の関節炎が軽度であるとは限らず，多関節型に準じた治療を要する例もある．虹彩毛様体炎に対してはステロイド点眼とトロピカミドフェニレフリン塩酸塩点眼に加え，リポ化ステロイドの定期的静注が奏効する．しかし，経過は長期にわたる．
4）多関節型若年性特発性関節炎：
診断の確定とともにメトトレキサート（10 mg/m²/週）＋少量プレドニゾロンを開始する．3カ月程度の治療で約70％の例で関節炎は消退し検査値の正常化を認める．しかし，30％の例では不十分あるいは再燃を起こし，生物学的製剤の適応となる．TNF-α阻害薬としてエタネルセプト，アダリムマブがメトトレキサートとともに用いられる．また，IL-6阻害薬としてトシリズマブは単独で用いられる（表10-19-1）．［横田俊平］
■文献
Kahn P: Juvenile idiopathic arthritis: an update on pharmacotherapy. Bull NYU Hosp Joint Dis, 69: 264-276, 2011.
Yokota S, Imagawa T, et al: Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet, 371: 998-1006, 2008.
Engel ME, Stander R, et al: Genetic susceptibility to acute rheumatic fever: a systemic review and meta-analysis of twin studies. PLoS ONE, 6: 1-6, 2011.

表10-19-1

出典　内科学 第10版

六訂版 家庭医学大全科

若年性特発性関節炎（若年性関節リウマチ）
じゃくねんせいとくはつせいかんせつえん（じゃくねんせいかんせつリウマチ）
Juvenile idiopathic arthritis
(子どもの病気)

どんな病気か

　最近まで若年性関節リウマチと呼ばれていました。大人の関節リウマチが小児期（16歳以下）に発症したものと考えられています。関節の内側にある滑膜(かつまく)という場所で炎症が起こり、徐々に軟骨や骨が破壊されるため、関節が動かしにくくなり、最終的には骨と骨がくっついて動かなくなってしまいます。

　いくつかの病型に分かれ、その病型により症状、経過、治療方法、予後が違います。

　全国で約1万人の子どもがこの病気にかかっているといわれ、女子に多い傾向があります。

原因は何か

　詳しい原因はまだわかっていません。発症に影響するものとして、白血球の血液型（HLA）や、免疫の異常、何らかのウイルス感染、外傷、ストレスなどがあります。

症状と病型

　全身型、多関節型、少関節型に大きく分類されます。

①全身型

　発熱、発疹が主で、関節炎は最初は目立ちません。熱は1日のうちで平熱になったり高熱が出たりして、体温の差が大きいこと（弛張熱(しちょうねつ)）が特徴です。

　また、熱が高い時に手足や体に細かい発疹（リウマトイド疹）が現れます。

　そのほか、リンパ節腫脹(しゅちょう)、肝障害、心膜炎などさまざまな全身の症状を来します。感染症や血液の病気と区別がつきにくく、診断が確定するまでに時間がかかります。

②多関節型

　成人の関節リウマチに似た経過をたどります。指などの小さな関節を含めて、5カ所以上の関節に炎症がみられます。左右で同じ関節が侵されることが多く、発熱は微熱程度です。

③少関節型

　関節炎は4カ所以下です。膝(ひざ)や足首などの大きな関節が侵されることが多く、4～5歳の女児に多い傾向があります。関節炎は他の型に比べると軽く、多くは数年でよくなります。虹彩炎(こうさいえん)という眼の病気を合併することがあるので、眼科の定期受診が必要です。

検査と診断

　検査では、白血球や血小板が増えたり、炎症反応が強まります。しかし、これらは他の病気でも異常を示し、診断の決め手にはなりません。成人のリウマチで陽性になるリウマトイド因子も、多関節型の一部で陽性になることがある程度です。全身型では血液疾患、感染症、他の膠原病(こうげんびょう)と区別する必要があるために、さまざまな検査を行います。画像検査ではMRIが初期の関節病変の評価に有用です。

治療の方法

　原因が不明のため、根本的な治療ができないのが現状です。関節機能の温存が、治療の最大の目的です。

①薬物治療

　病型により治療法が若干異なります。

a．全身型

　まず、非ステロイド性消炎鎮痛薬を使います。効果のない場合や心膜炎など重症な合併症がある場合は、ステロイド薬を使用します。内服のステロイド薬の効果が乏しい場合には、ステロイド薬を点滴で大量に投与するパルス療法と呼ばれる方法や、免疫抑制薬の併用療法を選択することがあります。

b．多関節型

　非ステロイド性消炎鎮痛薬だけで症状がおさまることもあります。しかし、関節症状が強い場合や、リウマトイド因子が陽性の場合には、早期から免疫抑制薬で治療します。ステロイド薬を併用する場合もあります。

c．少関節型

　非ステロイド性消炎鎮痛薬単独での治療が可能です。虹彩炎がある場合は、眼科で治療を受ける必要があります。

　前記のような治療を行っても改善がみられない時には、リウマチ専門医指導のもと、生物学的製剤の治療を行う場合があります。生物学的製剤とは、体の炎症を抑える抗体を治療薬としたもので、欧米では広く使われていて、日本でも徐々に使用が認められてきています。

②理学療法

a．急性期

　局所の安静を保ちつつ、関節の拘縮(こうしゅく)、筋肉の萎縮(いしゅく)を予防することが重要です。強い曲げ伸ばし運動や、負荷のかけすぎは痛みも強く、避けるべきです。

b．慢性期

　筋力増強、関節の変形・拘縮の予防が中心です。前もって関節や筋肉を十分に温めて、筋肉の血行をよくしておき、関節や筋肉に過度の負担をかけないように、ゆっくりとリハビリテーションを行います。温水プールを利用したリハビリテーションは効果的です。日常生活や学校生活が普通に送れるよう、その人その人の生活パターンを考えてリハビリテーション計画を立てます。

　家族全員でリハビリテーションの指導を受け、家庭で継続したリハビリテーションができるようにするのが理想です。必要に応じて装具も使用します。

病気に気づいたらどうする

　慢性に経過し、心身ともに苦痛を感じることが多いので、社会生活の援助や心理的なサポートが必要です。小児科医（とくに小児リウマチを専門に診ている医師）、整形外科医、リハビリテーション医、理学療法士、心理療法士、学校教師、それに家族が協力していくことが大切です。

樋浦　誠

出典　法研「六訂版 家庭医学大全科」