遺伝子不整脈

内科学 第10版

遺伝子不整脈(循環器疾患と遺伝子異常)

　遺伝性不整脈は，心筋の活動電位を形成するイオンチャネルをおもにコードする遺伝子上の変異によりイオンチャネル機能障害をきたし，心電図異常や心室頻拍（V_T）/心室細動（V_F）などの致死性不整脈を発症して心臓突然死の原因となる疾患である（Shimizu，2008；Shimizu，2011）．
（1）先天性QT延長症候群
定義・概念
　先天性QT延長症候群は，QT時間の延長（図5-4-1A）とtorsade de pointes（TdP）とよばれる多形性V_Tを認め，失神や突然死を引き起こす症候群である（図5-4-1B）（Shimizu，2008；Shimizu，2011）．
疫学
　頻度は5000人に1人とされているが，遺伝子変異を有していてもQT延長やTdPを発症しない非浸透患者を認め，実際の頻度はさらに高いと考えられる．明らかな性差はない．
分類・病因・病態生理（分子病態）
　臨床的に，常染色体優性遺伝形式をとるRomano-Ward症候群と，常染色体劣性遺伝形式をとり両側性感音性難聴を伴うJervell-Lange-Nielsen症候群に分類される．50〜70％の患者でK^＋，Na^＋，Ca^2＋電流などのイオンチャネルに関連する遺伝子上に変異を認め，心室筋活動電位プラトー相の外向きK^＋電流が減少，または内向きNa^＋，Ca^2＋電流が増加して心室筋活動電位持続時間（APD）が延長しQT時間が延長する．Romano-Ward症候群では，遺伝子診断により8つの染色体上に13個の遺伝子型が報告され（Shimizu，2008；Shimizu，2011） （表5-4-4），保険診療も承認されている．各遺伝子型の頻度は，LQT1が40％，LQT2が40％，LQT3が10％で，この3つで90％以上を占める．Jervell＆Lange-Nielsen症候群では2つの遺伝子型が報告され，KCNQ1またはKCNE1のホモ接合体であるため重症のQT延長に難聴を伴う（表5-4-4）．
診断
　臨床診断はSchwartzの診断基準が用いられ，心電図所見（QT時間，TdP，交代性T波，ノッチT波，徐脈），臨床症状（失神発作，先天性聾），家族歴を点数化し，その合計点数が4点以上で診断確実，2または3点は疑い，1点以下は可能性が低いと判定する．
鑑別診断
　失神をきたすすべての疾患，および薬剤，電解質異常，徐脈などの誘因とする後天性（二次性）
QT延長症候群を鑑別する必要がある．
臨床症状
　症状は失神，心停止，突然死であり，頻度の多いLQT1，LQT2，LQT3では，遺伝子型により臨床症状や予後が異なる（Shimizu，2008；Shimizu，2011）．　LQT1では，症状の多くは運動中に起こり，特に水泳中に多い．LQT2の症状の多くは情動ストレス（恐怖や驚愕），音刺激（目覚まし時計など）による覚醒時など，急激に交感神経が緊張する状態で起こる．LQT3では，睡眠中や安静時に心事故が多い．
経過・予後
　LQT1，LQT2の生涯心事故発生率はLQT3に比べ高いが，致死的心事故発生率はLQT3で高い．
生活指導・治療
　遺伝子型特異的治療が実践されている（Shimizu， 2008；Shimizu，2011）．
　LQT1では，運動制限が必須であり，体育系クラブや競争的スポーツ（マラソン，リレー競技，全力疾走），競泳，潜水などは禁止する．薬物治療としては，β遮断薬が特に有効である．LQT2でも，運動制限とβ遮断薬が有効であるが，LQT1に比べて有効性はやや低い．K^＋製剤とK^＋保持性利尿薬の併用による血清K^＋値の上昇も有効である．LQT3では，メキシレチンが有効である．いずれの遺伝子型でも，V_Fまたは心停止既往例では植え込み型除細動器（ICD）のクラスI（絶対）適応である．LQT3ではペースメーカ治療も有効である．
（2）Brugada症候群
定義・概念
　Brugada症候群は，12誘導心電図のV₁からV₂（V₃）誘導でST上昇を認め，おもに夜間睡眠中または安静時にV_F
を発症し突然死の原因となる疾患である（Antzelevitchら， 2005；Shimizu，2008）．
疫学
　V_Fの初発年齢は40〜50歳代で，男性に多く（男女比8：1～9：1），日本を含めたアジア地域で頻度が高い．Brugada型心電図（coved型またはsaddle back型）の頻度は一般健常人の0.05〜0.1％とされている．
分類・病因・病態生理（分子病態）
　外的因子や一部遺伝子変異により，一過性外向き電流（I_to）などの外向きK^＋電流が増加，またはNa^＋電流，Ca^2＋電流などの内向き電流が減少すると，右室流出路の心外膜-心内膜細胞間で活動電位第1相に電位勾配が生じ，J波およびこれに引き続くST部分が上昇する．また，近接する心外膜細胞間で大きな再分極時間のバラツキが生じ，phase 2 reentryを機序としてV_Fの引き金となる心室期外収縮が出現する．V_Fが持続するには軽度の脱分極（伝導）異常が必要と考えられている．遺伝子診断では，7つの遺伝子型が報告されているが（Shimizu，2008；Shimizu，2011）（表5-4-4），遺伝子変異が同定されるのは約30％である．
診断
　診断確定には，安静時またはNa^＋チャネル遮断薬投与後に，J点またはST部分が基線から0.2 mV以上上昇するtype 1のcoved型ST上昇を認めることが必須条件である（図5-4-2A，B）．また，高位肋間記録（V₁，V₂が第3または2肋間）のみでtype 1 ST上昇を認める場合も，Brugada心電図と考える（図5-4-2C）．type 1心電図に加え，（1）V_Fの確認，（2）自然停止する多形性V_T，（3）突然死（45歳以下）の家族歴，（4）coved型ST上昇の家族歴，（5）電気生理学的検査でのV_F誘発，（6）失神発作，または（7）夜間苦悶様呼吸のうち１つ以上を認める場合にBrugada症候群と診断される．
鑑別診断
　急性心筋梗塞（特に右室梗塞），急性心筋炎，解離性大動脈瘤，急性肺塞栓症，不整脈源性右室心筋症を鑑別診断する必要がある．
臨床症状
　失神，心停止，突然死として発症する．
経過・予後
　厚生労働省研究報告では，V_F既往のあるBrugada患者の年間V_F再発率は10.7％と高いが，無症状のBrugada患者の新規年間VF発生率は0.4％と低く，失神既往のある患者でも0.7％と欧州の報告に比べ低い．
治療
　V_F，心停止既往例では，ICDのクラスⅠ適応である．薬物療法はICD植え込み後の補助的治療であり，キニジンの有効性が報告されている．V_F急性期にはイソプロテレノールの持続点滴が有効である．
（3）カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍
定義・概念
　カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍（catecholaminergic polymorphic V_T：CPV_T）は，交感神経緊張時に，特徴的な二方向性V_Tや多形性V_Tが出現し，V_F
に移行して小児期の突然死の原因となる疾患である．
疫学
　小児期から発症することが多く，性差はない．
病因・病態生理（分子病態）
　筋小胞体（SR）のリアノジン受容体遺伝子であるRYR2と，カルセクエストリン2遺伝子（CASQ2）の変異が報告されている（表5-4-4）．
診断・鑑別診断
　運動中の特徴的な二方向性V_Tや多形性V_Tから診断は比較的容易であるが，LQT7型のAndersen-Tawil症候群との鑑別が必要である．
臨床症状
　失神，心停止，突然死として発症する．
治療
　β遮断薬，およびCa^2＋拮抗薬との併用が有効であるが，RYR2変異陽性例でNa^＋チャネル遮断薬のフレカイニドが有効である．V_F
や心肺停止既往例ではICDの適応である．
（4）QT短縮症候群
　QT短縮症候群（short QT syndrome：SQTS）は，QT時間の短縮とVFや心房細動（
AF）を認める症候群である．
疫学
　頻度は少なく，性差はない．
病因・病態生理（分子病態）
　5つの遺伝子型が報告されており，SQT1，SQT2，SQT3では，遺伝子変異によりK^＋
電流の増強をきたしQT時間が短縮する．SQT4，SQT5は，Brugada症候群との合併例である．
診断
　QT時間で280～300 msec以下，修正QT（QTc）時間で300～320 msec以下の短縮に加えてVFや失神を認める場合に診断される．
臨床症状
　失神，心停止，突然死として発症する．
治療
　V_Fや心停止既往例ではICDが必須治療である．薬物治療はICDの補助的治療であり，SQT1ではキニジンの有効性が報告されている．
（5）早期再分極症候群
　早期再分極症候群（early repolarization syndrome：ERS）は，器質的心疾患を認めない特発性心室細動（IV_F）の中で，12誘導心電図の下壁（Ⅱ，Ⅲ，aV_F）または前側壁（I，aV_L，V₄-V₆）誘導でJ波または早期再分極を認める新しい疾患概念である．
疫学
　頻度は不明であるが，男性に多い．
病因・病態生理（分子病態）
　一部の患者では，遺伝子診断により，ATP感受性K^＋電流（IK-ATP）の機能に関係するKCNJ8，CACNA1C，CACNB2b，CACNA2D1などのL型Ca^2＋チャネル遺伝子，SCN5Aに変異が報告され，変異によりI_K-ATPの増加，Ca^2＋電流またはNa^＋
電流の減少がJ波の成因とされている．
診断
　Brugada症候群を除外した狭義のIV_Fのなかで，12誘導心電図の左室下壁（Ⅱ，Ⅲ，aV_F）あるいは前側壁（I，aV_L，V₄-V₆）誘導の2誘導以上で0.1 mV
以上のJ波または早期再分極を認めれば診断される．
臨床症状
　失神，心停止，突然死として発症する．
治療
　V_F既往例ではICDのクラスI適応となる．Brugada症候群と同様にイソプロテレノールやキニジンが有効である．［清水　渉］
■文献
Antzelevitch C, Brugada P, et al: Brugada syndrome. Report of the Second Consensus Conference. Endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation, 111: 659-670, 2005.
Shimizu W: Clinical impact of genetic studies in lethal inherited cardiac arrhythmias. Circ J, 72: 1926-1936, 2008.
Shimizu W, Horie M: Phenotypical manifestations of mutations in genes encoding subunits of cardiac potassium channels. Circ Res, 109: 97-109, 2011.

表5-4-4

図5-4-1

図5-4-2

出典　内科学 第10版