原発性胆汁性肝硬変

内科学 第10版

原発性胆汁性肝硬変(肝・胆道の疾患)

定義・概念
　原発性胆汁性肝硬変（PBC）は，病因・病態に自己免疫学的機序が想定される慢性進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である．中高年女性に好発し，皮膚瘙痒感で初発することが多い．黄疸は出現後，消退することなく漸増することが多く，門脈圧亢進症状が高頻度に出現する．臨床上，症候性（symptomatic）PBC（sPBC）と無症候性（asymptomatic）PBC（aPBC）に分類される．aPBC は無症候のまま数年以上経過する場合がある．sPBCのうち2 mg/dL以上の高ビリルビン血症を呈するものをs₂PBCとよび，それ未満をs₁PBCとよぶ（厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班，2012）．
疫学
　厚生労働省調査研究班の全国調査によると，男女比は約1：7，診断時平均年齢は56歳で幼小児期での発症はみられない（図9-6-1）．専門施設を対象とする本調査では，発生数は1980年の調査開始以来増加傾向にあったが，1990年代以降は横ばいで推移している．新たに診断される症例のうち約70％以上は無症候性PBCである．無症候性PBCを含めた患者総数は約5万～6万人と推計される（厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班，2012）．
病因
　本症は種々の免疫異常とともに自己抗体の1つである抗ミトコンドリア抗体（anti-mitochondrial antibody：AMA）が特異的（90％）かつ高率（90％）に陽性化し，また，慢性甲状腺炎，Sjögren症候群などの自己免疫性疾患や膠原病を合併しやすい．さらに，組織学的には障害胆管周囲に免疫機序の関与を示唆する高度の単核球浸潤がみられ，胆管上皮細胞層にも単核球細胞浸潤がみられる．免疫組織学的に浸潤細胞はT細胞優位であり，小葉間胆管上皮細胞表面にはHLAクラスⅡ抗原の異所性発現がみられることなどから，病態形成には自己免疫学機序が強く関与していると考えられる．
1）遺伝要因：
家族集積性のあること（患者同胞の発症危険率10.7）や一卵性双生児におけるconcordance rate（一致率）が0.63ときわめて高いことなどから，発症には遺伝的素因の強い関与が示唆される．主要組織適合抗原（MHC）クラスⅡ抗原HLA DR8（DRB1*08）が人種をこえて疾患感受性遺伝子として働いている可能性が想定され，ゲノムワイド関連解析研究（GWAS）により，DR以外の新たな疾患関連遺伝子多型の情報が集積されつつある（Nakamura ら， 2012）．
2）環境要因：
ほかの多くの疾患同様，本疾患も多因子疾患であり，遺伝学的要因を基盤に環境要因が作用することよって発症し，病態形成がなされることが推定されている．PBC患者では反復性の尿路感染が多いことなどにより，大腸菌などの細菌が感染することによって，細菌の構成蛋白と分子相同性を示す自己抗原を認識するＴ細胞にトレランスの破綻が生じ，自己免疫反応が活性化して発症し，AMAの産生や組織障害をきたす機序が想定される（Shimoda ら， 1995）．一方，工業地帯や汚染廃棄物処理施設の近郊で発症が多いとの疫学研究や，生体異物（xenobiotics）による修飾で動物実験モデルが作成されるなどの研究により，大気汚染や化学物質，化粧品などによる抗原の修飾がPBC発症のきっかけとなっている可能性が想定されている．
3）PBCに特徴的な自己抗体-抗ミトコンドリア抗体（AMA）と抗核抗体：
AMAの対応抗原として，ピルビン酸脱水素酵素E2コンポーネント（PDC-E2）をはじめとする多数のミトコンドリアを構成する蛋白が明らかになっている（表9-6-1）．PDC-E2反応性CD4陽性T細胞がPBC患者の肝臓，所属リンパ節および末梢血で有意に増加していることが示され，本疾患の成立・維持に重要な役割を果たしていることが想定される．
　PBCではAMAのほか，抗セントロメア抗体，抗核膜孔抗体（抗gp210抗体），抗multiple nuclear dot抗体（抗sp100抗体）など数種の抗核抗体も陽性化する．核膜孔の構成成分に対する抗gp210抗体は特異度ほぼ100％と疾患特異性が高く，PBC患者の約20～30％で陽性化する．本抗体は予後不良なPBC症例で陽性になる率が高く，PBCの臨床経過の予測因子として有用であることが示されている（厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班，2012）．
臨床像
1）症状・身体所見：
本疾患にみられる症状は，①胆汁うっ滞に基づく症状，②肝障害・肝硬変および随伴する病態に伴う症状，③合併したほかの自己免疫疾患に伴う症状に分けて考えることができる．病初期は無症状であるが（無症候性PBC），黄疸を呈する以前から胆汁うっ滞に基づく瘙痒感が出現する．症候性PBCでは，特徴的には，瘙痒のために生じた掻き疵，脂質異常症に伴う眼瞼黄色腫が観察され，肝臓は腫大している．
2）臨床検査成績：
慢性の胆道系酵素（アルカリホスファターゼ，γ-GTP）の上昇，血清IgMの高値，AMAの出現が特徴的である．
3）合併症：
本疾患はほかの自己免疫性疾患・膠原病を合併しやすく，なかでもSjögren症候群，慢性甲状腺炎，関節リウマチの頻度が高い．門脈圧亢進症状を早期から呈しやすく，高齢で進行例では肝細胞癌の併発も考慮する必要がある．
4）臨床病期：
皮膚瘙痒感，黄疸，食道静脈瘤，腹水，肝性脳症など肝障害に基づく症候を伴う症候性PBC（sPBC）とこれらの症候を欠く無症候性PBC（aPBC）に分類される．症候性PBCはさらに，皮膚瘙痒感のみ認め黄疸を認めないs₁PBCと，血清総ビリルビン値が2.0 mg/dL以上の黄疸を認めるs₂PBCに細分される（厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班，2012）．
肝組織像
1）PBCの病理所見：
自己免疫機序を反映する肝内胆管病変（慢性非化膿性破壊性胆管炎，chronic non-supprative destructive cholangitis：CNSDC）がPBC肝の基本病理所見であり，肉芽腫の形成も特徴的である（図9-6-2）．肝門脈域小型胆管が選択的に進行性に破壊される．その結果，慢性に持続する肝内胆汁うっ滞が出現し，肝細胞障害，線維化，線維性隔壁が二次的に形成され肝硬変に進行する．
2）組織学的病期分類：
従来使用されてきた Scheuer 分類，Ludwig 分類による病期分類は，肝針生検標本ではサンプリングエラーの問題が常につきまとい限界があった．現在は，サンプリングエラーを最小限にするように工夫された中沼らによる新しい分類の使用が推奨されている．Ⅰ期（no progression），Ⅱ期（mild progression），Ⅲ期（moderate progression），Ⅳ期（advanced progression）の4期に分類される．
診断
　診断は厚労省研究班の診断基準（表9-6-2）に則って行うが，①血液所見で慢性の胆汁うっ滞所見（ALP，γ-GTPの上昇），②AMA陽性所見（間接蛍光抗体法またはELISA法），③肝組織像で特徴的所見（CNSDC，肉芽腫，胆管消失）の3項目が重要である（厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班，2012）．
1）肝組織像が得られる場合：
①組織学的にCNSDC を認め，検査所見がPBC として矛盾しないもの．②AMA が陽性で，組織学的にはCNSDC の所見を認めないが，PBC に矛盾しない（compatible）組織像を示すもの．
2）肝組織像が得られない場合：
③AMA が陽性で，しかも臨床像および経過からPBC と考えられるもの．
鑑別診断・除外診断
　画像診断（超音波，CT）で閉塞性黄疸を完全に否定した上で，慢性の胆汁うっ滞性肝疾患および自己抗体を含む免疫異常を伴った疾患という観点から鑑別診断があげられる（表9-6-3）．
1）PBC-AIHオーバーラップ症候群（PBC-AIH over­lap syndrome）：
PBCの特殊な病態として，肝炎の病態をあわせもちALTが高値を呈する本病態がある．副腎皮質ステロイドの投与によりALTの改善が期待できるため，PBCの亜型ではあるが，PBCの典型例とは区別して診断する必要がある．
2）AMA陰性PBC，自己免疫性胆管炎（AIC）
AMAは陰性であるがPBCに典型的な肝組織像を呈し，PBC症例の約10％を占める．これらのうち抗核抗体陽性を呈する病態に対しautoimmune cholangiopathyあるいは autoimmune cholangitis（AIC）などの名称が提唱された．副腎皮質ステロイドの投与が奏効する症例もあり，UDCAの効果がみられない場合には試みられる．
経過・予後
　病名は「肝硬変」となっているが，現在は早期に診断することができるようになり，またUDCAの効果もみられることから，現在診断されている多く（70～80％）の患者は肝硬変には至っていない．
　PBCの進展形式は大きく3型に分類される（表9-6-­，図9-6-3）．多くは長期間の無症候期を経て徐々に進行するが（緩徐進行型），黄疸を呈することなく食道静脈瘤が比較的早期に出現する症例（門脈圧亢進症型）と早期に黄疸を呈し肝不全に至る症例（黄疸肝不全型）がみられる．肝不全型は比較的若年の症例にみられる傾向がある．
　黄疸期（s₂PBC）になると進行性で予後不良である．5年生存率は，血清T.Bil値 が2.0 mg/dLでは60％，5.0 mg/dLで55％，8.0 mg/dLをこえると35％となる．PBCの生存予測に関する独立因子として，年齢，ビリルビン，アルブミン，プロトロンビン時間，浮腫・腹水の存在，AST/ALTがあげられる．近年，抗gp210抗体陽性であることが予後不良因子であるとの成績が得られている．死因は症候性PBCでは肝不全と食道静脈瘤の破裂による消化管出血が大半を占めるが，無症候性PBCの予後はおおむね一般集団と変わりはない（図9-6-4）．
治療
　根治的治療法は確立されていないが，ウルソデオキシコール酸 （ursodeoxycholic acid：UDCA）はPBC進展抑制効果を有し，現在第一選択薬である．予後の改善も期待でき，実際UDCAが投与される以前の時期と比較すると予後はかなり改善している．進行したPBCではUDCAで進展を止めることは難しく，肝硬変・肝不全に進行すれば肝移植が唯一の治療手段となる．血清総ビリルビン値が5.0 mg/dL以上になると肝移植を考慮し，肝移植専門医へ紹介することが望まれる．
1）薬物療法：
　a）ウルソデオキシコール酸（UDCA）：胆道系酵素の低下作用のみでなく，組織の改善，肝移植・死亡までの期間の延長効果が確認されている（厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班，2012）．通常1日600 mgが投与されるが，効果が不十分の場合は900 mgに増量される．　b）ベザフィブラート：UDCAの効果が乏しい症例でベザフィブラート（400 mg/日）が有効な症例もみられる（厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班，2012）． UDCAとは作用機序が異なることから併用投与が望ましいとされる． 　c）プレドニゾロン：通常のPBCに対する投与は病態の改善には至らず，特に閉経後の中年女性においては骨粗鬆症を増強する副作用が表面に出てくるので，むしろ禁忌とされている．PBC-AIHオーバーラップ症候群で肝炎所見が明瞭である場合は，本剤の投与が推奨される（厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班，2012）．
2）肝移植：
胆汁うっ滞性肝硬変へと進展した場合は，もはや内科的治療で病気の進展を抑えることができなくなるため，肝移植が唯一の救命法となる（厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班，2012）．肝移植適応時期の決定は，Mayo（updated）モデルや日本肝移植適応研究会のモデルが用いられている． 移植後は免疫抑制薬を投与し，術後合併症，拒絶反応，再発，感染に留意し経過を追う．［石橋大海］
■文献
厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班：原発性胆汁性肝硬変（PBC）の診療ガイドライン（2012年），肝臓，53: 633-686, 2012．
Nakamura M, et al: Genome-wide association study identifies TNFSF15 and POU2AF1 as susceptibility loci for primary biliary cirrhosis in Japanese. Am J Hum Gen, 91: 721-728, 2012.
Shimoda S, Nakamura M, et al: HLA DRB4 0101-restricted immunodominant T cell autoepitope of pyruvate dehydrogenase complex in primary biliary cirrhosis: evidence of molecular mimicry in human autoimmune diseases. J Exp Med, 181: 1835-1845, 1995.

表9-6-1

表9-6-2

表9-6-3

表9-6-4

図9-6-1

図9-6-3

図9-6-4

出典　内科学 第10版

家庭医学館

げんぱつせいたんじゅうせいかんこうへんぴーびーしー【原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ） Primary Biliary Cirrhosis】

[どんな病気か]
　肝臓の中には胆管と呼ばれる管（くだ）がありますが、これは肝細胞から分泌（ぶんぴつ）される胆汁（たんじゅう）（コレステロール、胆汁酸、リン脂質、ビリルビンと呼ばれる黄色の色素からなる）を腸に排泄（はいせつ）する機能をはたします。このうち、中くらいの大きさ（直径40～80μm（マイクロメートル）（1μmは、1mの100万分の1））の胆管に自己免疫異常が原因となって慢性の炎症がおこり、胆管が破壊されて胆汁の排泄が障害され、肝臓の中に胆汁がたまります。進行すると黄疸が現われ、肝細胞の障害もおこって線維（コラーゲン）が少しずつ増えて、終末には胆汁うっ滞性肝硬変になる病気です。いかめしい病気の名前のように、決して初めから肝硬変の状態にあるのではなく、大半は自己免疫性胆管炎として経過します。80～90％は、40歳以降の中年の女性にみられます。
　なお、この病気は、厚生省（現厚生労働省）の特定疾患（とくていしっかん）に指定されていて、医療費の自己負担分は、公費の補助が受けられます。
■無症候性（むしょうこうせい）ＰＢＣ
　原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）のなかには、かゆみや肝疾患に由来する自覚症状や他覚所見を欠き、人間ドックなどの血液検査で偶然発見されるタイプがあります。これは「無症候性」と呼ばれ、症状があって進行する症候性ＰＢＣとは区別されます。
　一般に経過はよく、途中から「症候性」に変わる場合もありますが、大部分は進行しないといわれています。
[症状]
　黄疸（おうだん）が現われる前に皮膚のかゆみ（躯幹部（くかんぶ）や四肢（しし））が最初の症状になることが多くあります。全身のだるさや疲れやすさをうったえ、進行している場合には、黄疸や腹水の症状が現われます。そのほか、両方の上眼瞼（じょうがんけん）に黄色腫（おうしょくしゅ）と呼ばれる淡黄色の扁平（へんぺい）な隆起を認める場合があり、また食道静脈瘤（「食道静脈瘤」）の破裂による吐血（とけつ）が最初の症状になることもあります。
　合併症　シェーグレン症候群、慢性甲状腺炎（こうじょうせんえん）、強皮症（きょうひしょう）、関節リウマチなど他の自己免疫疾患、胆石症や食道・胃静脈瘤などが合併することが多く、このような病気の経過中にＰＢＣが診断されることもあります。黄疸が進行すると骨粗鬆症がおこりやすいことも注意が必要です。
[検査と診断]
　血液検査では、胆管系酵素である血清アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、γ‐ＧＴＰ値の上昇にともない、血清総コレステロールと免疫グロブリンのうちIgＭ値の上昇と血沈の亢進を認め、抗ミトコンドリア抗体または抗乳酸脱水素酵素（ＰＤＨ）抗体（抗Ｍ2抗体）が90％以上陽性を示します。血清ＧＯＴ（ＡＳＴ）、ＧＰＴ（ＡＬＴ）値は初期では上昇せず、100前後の上昇にとどまります。病気がある程度進行すると黄疸を現わす血清総ビリルビン値が上昇してきます。画像診断では、肝臓の外の大きな胆管に病変がないことを胆管造影法や超音波検査、ＣＴで確かめることが重要です。肝生検では、中等大の胆管に特有な破壊像ないしは消失像が証明されます。
[治療]
　現在の治療法のなかでは、胆汁酸の1つであるウルソデオキシコール酸の内服がもっとも有効です。これまで行なわれてきた免疫抑制療法は治療効果を期待できません。
　ごく初期には、副腎皮質ステロイドが有効と考えられます。かゆみに対しては、陰イオン交換樹脂（コレスチラミン）の内服が奏効します。末期では、肝移植（脳死肝移植または生体部分肝移植）以外に救命の手段はありません。

出典　小学館

ブリタニカ国際大百科事典 小項目事典

原発性胆汁性肝硬変
げんぱつせいたんじゅうせいかんこうへん
primary biliary cirrhosis; PBC

胆管の炎症のため胆汁が流れにくくなり，肝臓内に胆汁が停滞することによって起る慢性進行性の肝疾患。病状が進めば最終的には肝硬変にいたる。 50歳代をピークとして発病し，1対8の割合で女性に多い。自己免疫異常が関与しているとみられるが，詳しい原因は不明であり，1990年厚生省が難病に指定した。初期には全身のかゆみや黄疸が現れることが多いが，最近では肝機能検査値の異常をきっかけに見つかる，症状のない PBCもふえている。胆汁の流れを促すウルソデオキシコール酸や免疫抑制剤などの投与で進行を遅らせることも可能であるが，決定的な治療法はない。症状の程度や進行には個人差があるが，肝硬変にいたり肝不全になった場合，肝移植治療も検討される。

出典　ブリタニカ国際大百科事典 小項目事典

世界大百科事典（旧版）内の原発性胆汁性肝硬変の言及

【黄疸】より

…肝内胆汁鬱滞は広義の肝性黄疸にはいり，種々の原因により肝細胞の胆汁分泌機能が障害されたために，ビリルビン，胆汁酸などの胆汁成分が肝組織内と血中に停滞した状態である。肝内胆汁鬱滞の範囲にはいる疾患として，ウイルス性および薬剤性肝内胆汁鬱滞，妊娠性反復性肝内胆汁鬱滞，原発性胆汁性肝硬変，原発性硬化性胆管炎などがあげられる。原発性胆汁性肝硬変は，中年以後の女性に好発し，症状は皮膚搔痒（そうよう）感で始まり，しばしば免疫異常を伴う。…

【肝硬変】より

…肝臓が硬くなる病気で，肝硬変の肝臓が黄色を帯びていたことから，ギリシア語のkirrhos(帯黄色の)が語源となった。主として肝炎から進展した肝硬変症と，非ウイルス性の自己免疫性の機序によって起こる原発性胆汁性肝硬変がある。
【肝硬変症cirrhosis of the liver】
　極度に進んだ肝臓障害(瀰漫（びまん）性肝障害)。…

※「原発性胆汁性肝硬変」について言及している用語解説の一部を掲載しています。

出典｜株式会社平凡社「世界大百科事典（旧版）」