播種性血管内凝固症候群

内科学 第10版

播種性血管内凝固症候群(血小板/凝固系の疾患)

概念
　播種性血管内凝固症候群（DIC）は種々の疾患を基礎に発症する病態である．基礎疾患ごとに差はあるが，全身微小血管に血栓が多発し，その結果，各種臓器の虚血性機能不全とともに，血小板や凝固因子の消費性減少と，線維素溶解（線溶）反応の活性化がみられ，出血傾向が現れる．虚血症状と出血症状は同時に観察されることもあれば，どちらかが強く顕現している場合もある．凝固反応とともに全身のサイトカインネットワークも活性化され，炎症反応も加わってDICの病態を複雑にしている．
病因
　基本的にはいかなる疾患も基礎疾患になり得る．悪性腫瘍（白血病とその類縁疾患を含む）と，敗血症の頻度が高い．このほか，羊水塞栓や常位胎盤早期剥離などの産科的疾患も基礎疾患として重要である．基礎疾患が重複すると（たとえば白血病と感染症）DIC発症率が著増する．
疫学
　わが国のDIC疫学調査は旧厚生省研究班により，1998年に実施されたものが最新である．全国243施設で，年間73000人である．海外では調査されていない．近年の検査や病態生理を含むDIC解析の進歩を考えると，新規調査が望まれる．
病理・病態生理
　基礎疾患と成因により3種類に大別される．
1）Ⅰ型DIC：
凝血惹起物質が血管内に流入
　羊水栓塞や外傷，および手術時などには，組織因子が直接血中に流入して外因系凝固反応を駆動する．蛇にかまれたときにはトロンビン様活性をもつ蛇毒が血栓を形成する．白血病とその類縁疾患では腫瘍細胞崩壊時に大量に，固形癌ではわずかずつ，血中に組織因子が流入し，その流入速度により急性，あるいは慢性DICを惹起する．この型のDICでは，血栓傾向とともに，血小板・凝固因子の消費とフィブリン上で進展する二次線溶反応亢進による著明な出血傾向もみられる．白血病では腫瘍細胞から放出される白血球エラスターゼなどが分解酵素活性を有し，線溶反応などを修飾する．
2）Ⅱ型DIC：
血管内皮細胞および単球の血栓惹起活性の亢進とサイトカインストーム
　グラム陰性桿菌による敗血症で単球の活性化を通して炎症性サイトカインの産生放出が亢進し，血管内皮細胞や白血球を活性化する．活性化された細胞では，サイトカインのほか，組織因子やplasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）の産生が著明亢進する．結果，凝固反応の著しい活性化と線溶の抑制により難溶性の血栓が多発する．敗血症が重症化し，細菌由来リポポリサッカライド（LPS）量が著しく増加すると，結合親和性は低いがLPSはToll-like receptor 4（TLR4）を介して血小板膜に結合する．このLPSの結合した血小板は好中球と複合体を形成し，好中球に細胞死を惹起する．細胞死に伴い放出されたDNA成分と細胞質成分はneutrophil extracellular traps（NETs）を形成し，これが投網のように病原体を捕獲し死滅させる（図14-11-7）（Urbanら，2007）．しかし，同時に好中球細胞核内のヒストンやhigh mobility group box protein-1（HMGB1）も放出され，血管内皮障害が惹起される．
　これら一連の反応は，生体にとって負の側面をもつが，細菌を全身に播種させず，局所に限局させる生体の知恵でもある．
3）Ⅲ型DIC：
血管内皮障害と血流異常
　先天性異常（Kasabach-Merrit症候群）や免疫反応による血管炎（膠原病など），および動脈瘤などで，抗血栓機能を有する血管内皮細胞の障害と血流の異常により，血栓形成が常時軽度促進される．
臨床症状
　基礎疾患による症状以外にDICに伴う血栓症，および出血症状などがみられる．
1）出血傾向：
血小板減少に伴う小紫斑や鼻出血などの皮膚粘膜出血，および凝固因子低下に伴う広範な紫斑や皮下筋肉内出血などの深部出血，さらに線溶活性亢進に伴う頭蓋内出血や圧迫止血困難な漏出性出血が種々の程度に観察される．
2）血栓傾向：
血栓形成部位により臓器特異的な虚血症状が観察される．中枢神経系では昏睡や麻痺など多彩な症状が，腎臓では乏尿，無尿が，呼吸器では肺塞栓症状のほか，成人呼吸促迫症候群を生ずることもある．消化器では腹痛，下血が，副腎ではWaterhouse-Friderichsen症候群がみられることがあるが，臨床的に心筋梗塞を呈することはまれである．
検査成績
　基礎疾患とDICに伴う臓器障害による検査異常のほか，凝血系検査異常もみられる．血小板は慢性DICでは産生が代償され正常値を示すこともあるがたいていの例で低下する．凝固因子も低下し，残存凝固因子活性を反映するPT，APTTなどが延長する．フィブリノゲン量は敗血症などでサイトカイン産生亢進のみられるときは正常値もしくは高値を示す．トロンビン生成は，フィブリンモノマーやトロンビン・アンチトロンビン複合体（TAT）が，線溶活性化はプラスミン・α₂プラスミンインヒビター（α₂-PI）複合体（PIC）やフィブリノゲン・フィブリン分解産物 （FDP），および，D-ダイマーが指標として用いられる．制御因子であるアンチトロンビンや，α₂-PIの血中レベルも消費性に，あるいは血管透過性亢進により血中レベルが低下する．
診断
　基礎疾患，誘因，および種々の検査所見を総合して診断する．1988年に改訂された旧厚生省診断基準（表14-11-7） （坂田，2011）がDIC診断確定には現在でも有用で，薬剤の有効性判定にそのスコアが用いられることが多い．基礎疾患の有無，出血・臓器症状の有無のほか，FDP値，血小板数，フィブリノゲン濃度，PT比などの値がスコア化され診断される．血小板数の低下は重要な検査所見ではあるが，血液疾患では診断から除外される．PT延長，FDP増加が診断上重要である．しかし，Ⅱ型では線溶が抑制されるため，フィブリンモノマー（トロンビン生成）とPAI-1の血中レベル上昇が予後判定の参考になる．ほとんどの凝固因子が肝臓で産生されるため，肝障害のある患者ではTATやPICなど健常人血中にはほとんど存在しないマーカーの検討が必要となる．Ⅱ型DICでは，治療開始時期が予後に関与するために，少し診断特異度は低下するが，早期治療を目指してSIRSの有無，血小板数変化，PT比，FDPレベルなどに絞った救急領域DIC診断基準が提唱されている．その他，外科，産科，小児科などそれぞれの領域特殊性を考慮した診断基準も存在する（坂田，2011）．
鑑別診断
　類縁疾患として，血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）や，O157感染などに伴う溶血性尿毒症症候群（HUS）がある．さらに，ヘパリンと血小板第4因子複合体に対する自己抗体産生により発症するヘパリン起因性血小板減少症（HIT），そして発熱，血球減少，肝脾腫を伴う血球貪食症候群（HPS）も鑑別を要する．TTP， HUSは多発性血小板血栓を主体とする疾患である．HITとHPSについてはデータ上はDICと鑑別困難である．
経過・予後
　予後は基礎疾患が左右することが多い．Ⅱ型重症例では治療開始が遅れると，ほとんどが虚血性多臓器不全を合併し，救命困難となる．
治療
　DICの治療は基礎疾患治療が最も重要である．基礎疾患が治療不能であるか，治療に時間のかかるとき，DICにより落命しないための対症療法として，抗凝固療法と補充療法がある．
1）抗凝固療法：
ヘパリン，低分子量ヘパリンおよびヘパリン様物質であるダナパロイドは血中アンチトロンビン（AT）に結合し，その抗凝固活性を増強する．ヘパリン-AT複合体はトロンビン，活性化X（Xa）因子を同程度阻害するが，ほかの2つの薬剤とATの複合体はXa因子活性を主として中和する．メシル酸ナファモスタットなどの蛋白分解酵素阻害薬は活性化凝固因子の活性部位に結合し，その活性を競合阻害する．血中半減期が短いために持続投与が必要になるが，出血の程度を見ながらの調整が可能である．また，手術の必要な患者では術前まで使用できる．最近，トロンビンによるプロテインC活性化補助因子である組み換えトロンボモジュリン（TM）が保険収載された．日本発の薬剤であり，4000例をこえる市販後調査において，感染症および造血器悪性腫瘍を基礎疾患としたDICに効果があり，出血性副作用も少ないことが報告された．これら抗凝固薬による治療では出血を惹起するほどの低凝固状態を起こさないように十分注意する必要がある．特に潰瘍や中枢性出血のあるときは薬剤選択にも配慮を要する．凝固によって惹起される二次線溶亢進に対しては抗凝固・抗線溶の両作用をもつメシル酸ナファモスタットを用いる．
2）補充療法：
血小板や凝固因子の消費性低下が激しいときは，抗凝固療法を併用しながら，新鮮凍結血漿や血小板の補充が必要になる．凝固活性化に伴いAT活性低下の著しいとき（70％以下）はAT製剤の補充も考慮する．
禁忌
　病態生理より明らかなように抗線溶薬の単独投与は，生体防御的に働く二次線溶反応を抑制し，虚血性臓器障害を悪化させるため禁忌である．［坂田洋一］
■文献
Urban C, Zychlinsky A: Netting bacteria in sepsis. Nat Med, 13: 403-404, 2007.
坂田洋一企画・編集：特集DIC−診断・治療の最前線，医学のあゆみ，238(1), 2011
．

表14-11-7

図14-11-7

播種性血管内凝固症候群(血液疾患に伴う神経系障害)

（8）播種性血管内凝固症候群（disseminated intrava­scular coagulation：DIC）
　DICは重症感染症，悪性腫瘍，外科手術などに引き続いて起こる後天性の出血・塞栓性疾患である．DIC患者では神経系に多発性の出血がみられ，ときに血栓も起こる．神経症状としては痙攣，精神機能異常，出血による局所神経徴候などがみられる．脳組織は凝固外因系の引き金となるトロンボプラスチンが豊富で，トロンビンの接着因子であるトロンボモジュリンに乏しいことから，DICの標的臓器になりやすい．担癌患者では慢性DICを起こし，反復する脳卒中を起こすことがあり，Trousseau症候群とよばれ傍腫瘍症候群の1つとしてとらえられている．腺癌で起こりやすい．DICは全身性の出血傾向であり，血友病と同じ機序で末梢神経障害も起こしうる．［有村公良］

出典　内科学 第10版

六訂版 家庭医学大全科

播種性血管内凝固症候群（DIC）
はしゅせいけっかんないぎょうこしょうこうぐん（DIC）
Disseminated intravascular coagulation (DIC)
(血液・造血器の病気)

どんな病気か

　元来、正常な血管内では、血管内皮の抗血栓性や血液中の抗凝固因子のはたらきにより、血液は凝固しないような仕組みをもっています。

　播種性血管内凝固症候群（DIC）は、さまざまな重症の基礎疾患のために過剰な血液凝固反応活性化が生ずるため生体内の抗血栓性の制御能が十分でなくなり、全身の細小血管内で微小血栓が多発して臓器不全、出血傾向のみられる予後不良の病気です。

原因は何か

　DICの基礎疾患には、急性前骨髄球性白血病(ぜんこつずいきゅうせいはっけつびょう)・前立腺(ぜんりつせん)がん・肺がんなどの悪性腫瘍、前置胎盤早期剥離(ぜんちたいばんそうきはくり)・羊水塞栓(ようすいそくせん)などの産科的疾患、敗血症(はいけつしょう)、熱傷(ねっしょう)、外傷など、さまざまな重症の疾患があります。

　これらの基礎疾患の悪化に伴い、生体内の抗血栓性の制御をはるかに超える大量の凝固促進物質（組織因子）が血管内に流入（出現）することがDICの原因と考えられています。

　悪性腫瘍（がん）細胞が産生し、胎盤(たいばん)・羊水中にも多量に含まれる組織因子は、敗血症の時にはエンドトキシン刺激により単球・内皮細胞に大量に発現することが判明しており、DICの原因物質であることが知られています。

症状の現れ方

　DICでは、全身に多発する血栓形成に伴って血小板や凝固・線溶(せんよう)因子の消費・欠乏状態を起こして、皮膚の紫斑(しはん)や点状出血、静脈注射痕からの出血、下血、血尿など全身の出血傾向を生じます。

　また、多発する微小血栓のために虚血性(きょけつせい)循環障害を生じ、さまざまな臓器症状（腎臓での乏尿、無尿、肺での呼吸困難、消化管では急性潰瘍による下血、中枢神経系では意識障害など）を生じ、進行すると多臓器不全で死に至ることもまれではありません。

検査と診断

　DICの確定診断には、一般的に1988年に改訂された厚生省（当時）研究班のDIC診断基準が用いられていますが、緊急時では血小板数・フィブリノゲン値の減少度、あるいはFDP値（フィブリン分解産物）が有用です。

　また、DICの準備状態を早期に把握することも重要で、これには凝固亢進状態を鋭敏に検出できるトロンビン・アンチトロンビンⅢ複合体（TAT）やプラスミン・α₂プラスミンインヒビター複合体（PIC）、あるいはDダイマーなどの測定が有用です。

治療の方法

①DIC基礎疾患の治療

　原因となる基礎疾患の治療が極めて重要です。しかし、基礎疾患の除去は容易でなく、しかも時間のかかる場合が多く、実際には抗凝固療法などによりDICをコントロールしつつ基礎疾患の治療を行うことが必要になります。

②抗凝固療法

　DICでは、基礎疾患により引き起こされた過凝固(かぎょうこ)状態を制御するために抗凝固療法が必要です。一般的薬剤として、アンチトロンビン（AT）と結合してATの抗トロンビン作用を著しく促進するヘパリンがあります。

　しかし、ヘパリンには出血症状を助長する副作用があり、その軽減を目的に開発された低分子量ヘパリン（フラグミン）、あるいは生体内細胞外マトリックス成分のひとつであるヘパラン硫酸を主成分とするヘパリノイド製剤（オルガラン）や血管内皮に存在するトロンボモジュリンの遺伝子組換え型製剤（リコモジュリン）が使われています。

　また、セリンプロテアーゼであるトロンビンなどの活性化凝固因子の阻害作用をもつメシル酸ガベキサート（エフオーワイ）とメシル酸ナファモスタット（フサン）もDICの治療薬として使われています。ヘパリンに比べて抗凝固活性は弱いものの、高サイトカイン血症を伴う敗血症によるDICの病態には有効性が期待できます。

③補充療法

　DICの消費性凝固障害のために出血傾向が顕著な時には、抗凝固療法を十分に行いつつ、濃厚血小板（PC）、新鮮凍結血漿(けっしょう)（FFP）、あるいは濃縮AT製剤（アンスロビンPまたはノイアート）などを適宜投与して血液成分補充を行う必要があります。

病気に気づいたらどうする

　基礎疾患で入院治療を行っている時に、病状が悪化して発症する場合が多くみられます。医療機関では、基礎疾患が悪化してDICを起こす危険性があることを念頭において素早く診断し、適切な治療をする必要があります。

小嶋　哲人

播種性血管内凝固症候群（DIC）
はしゅせいけっかんないぎょうこしょうこうぐん（DIC）
Disseminated intravascular coagulation (DIC)
(子どもの病気)

どんな病気か

　さまざまな基礎疾患に伴い、血管内での血液凝固の亢進(こうしん)による全身の小血管での微小血栓の形成、その過程における血小板や凝固因子の消費と二次線溶亢進(せんようこうしん)（凝血を溶かす）による出血傾向および、微小血栓による虚血性(きょけつせい)臓器障害を示す病態の総称です。

原因は何か

　さまざまな基礎疾患に伴い、組織因子（血液内皮下などに存在し、外因系凝固反応を開始する因子）の循環血液中への過剰な出現と、血管内皮細胞障害を原因として発症します。小児では白血病(はっけつびょう)などの血液造血器の腫瘍、敗血症(はいけつしょう)などの重症の感染症、新生児仮死や呼吸窮迫(きゅうはく)症候群などの新生児疾患に伴う場合が多いと報告されています。

症状の現れ方

　白血病（とくに急性前骨髄性(ぜんこつずいせい)白血病）を基礎疾患とした場合は線溶亢進型DICと呼ばれ、出血症状が著しくなります。これに対して敗血症などに合併した場合は、血管内皮細胞障害が優勢で形成された微小血栓が溶けにくく、線溶抑制型DICと呼ばれ、さまざまな程度の臓器不全症状が生じます。

検査と診断

　基礎疾患があり出血症状や臓器不全症状、ショック症状が認められる場合には、DICを念頭においた血液凝固系の検査が必要です。1988年の厚生省（当時）の診断基準、血小板数とFDP値（フィブリン分解産物）を重視した松田試案（表15）、新生児のDIC診断基準を参考に診断されます。

治療の方法

　基礎疾患の治療を行うとともに、DICが疑われれば早期に以下のような治療を病態に応じて行います。

①蛋白分解酵素阻害薬

　メシル酸ガベキサートやメシル酸ナファモスタットなどの蛋白分解酵素阻害薬は、抗凝固作用と抗線溶作用を併せもち、日本では第一選択として用いられることが多いです。

②ヘパリン

　アンチトロンビンⅢと結合して抗凝固作用を示します。

③アンチトロンビン濃縮製剤

　抗凝固作用と、比較的大量に投与された場合は抗炎症作用もあるとされています。

④補充療法

　血小板や新鮮凍結血漿(けっしょう)の補充を適宜行います。

高橋　良博, 伊藤　悦朗

表15　DIC診断基準（松田試案）

播種性血管内凝固症候群（DIC）
(女性の病気と妊娠・出産)

　播種性血管内凝固症候群（DIC）とは、さまざまな理由によって血管内で血液凝固系が活性化され、全身的に血管内で血液が凝固し、細小血管に多数の微小血栓(けっせん)を生じる病態のことです。

　このため、腎臓をはじめとする主要な臓器は循環障害に陥り、またさまざまな血液凝固因子が消費されて、強い出血傾向が現れます。

　妊娠時にはほとんどの血液凝固因子が増え、血液は凝固亢進状態を示すようになりますが、産科DICの特徴は、大出血に併発または続発することが多く、胎盤や羊水などの外因系組織トロンボプラスチン（血液凝固因子のひとつ）が血管内に流入して発生することがあるために、急速な経過をとることが多い点です。そのために、診断と治療は迅速に行われる必要があります。

　産科DICの治療の原則は、DICの原因となった基礎疾患のすみやかな除去です。たとえば常位胎盤早期剥離(じょういたいばんそうきはくり)や子宮内胎児死亡では、子宮内容物の早期の除去が必要です。

　ただし、DICは手術操作によって悪化し、致死的な大出血を来すことがあるので、術前に必要に応じて補充療法や抗凝固線溶療法を行って、止血機能の改善を図っておくことが重要です。

　産科DICの多くは消費性凝固障害の状態にあるので、輸血による凝固因子や赤血球、血小板の補充が必要です。また、凝固・線溶系、キニン系など全身の酵素活性が亢進しているため、抗トロンビン作用や抗プラスミン作用、抗キニン作用などをもつ蛋白(たんぱく)分解酵素阻害薬などが用いられます。

出典　法研「六訂版 家庭医学大全科」

家庭医学館

はしゅせいけっかんないぎょうこしょうこうぐんでぃーあいしー【播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ） Disseminated Intravascular Coagulation】

[どんな病気か]
　なんらかの原因によって血液が固まる力（凝固能（ぎょうこのう））が高まり、おもに、からだ中の細小血管、毛細血管（もうさいけっかん）のさまざまなところで血のかたまり（血栓（けっせん））ができることがあります。汎発性血管内凝固（はんぱつせいけっかんないぎょうこ）とも呼ばれます。
　こうして血栓がつくられるとき、血栓による臓器不全とともに、血小板（けっしょうばん）や血漿（けっしょう）に含まれる血液の凝固に必要な成分が大量に使われるため、出血があっても、なかなか止まらない、という状態になってしまいます（消費性凝固障害（しょうひせいぎょうこしょうがい））。また、血栓ができると、血漿に含まれている血液を固まりにくくしている物質（凝固阻止因子（ぎょうこそしいんし））、血栓を溶かすようにはたらく物質（線維素溶解系物質（せんいそようかいけいぶっしつ））、酵素のはたらきが活発になり、止血しにくくなります。
　このような状態を、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）といいます。
[原因]
　播種性血管内凝固症候群は、なんらかの病気などにともなっておこります。
　その原因となる病気としては、妊娠早期におこる胎盤剥離（たいばんはくり）などの産科の病気、転移をおこした悪性腫瘍（あくせいしゅよう）（がん）、急性の白血病（はっけつびょう）（「急性白血病」）、敗血症（はいけつしょう）などの重い感染症、重い肝臓病、膵臓炎（すいぞうえん）、毒ヘビにかまれたりしておこる急性の溶血反応（ようけつはんのう）、全身性の血管炎、広範囲のやけどや外傷、外科手術、大動脈瘤（だいどうみゃくりゅう）、ショックなどがあります。
[症状]
　原因となる病気によって現われるさまざまな症状に加えて、出血傾向（しゅっけつけいこう）（「出血傾向とは」）にともなう症状がみられます。
　さらに全身のいろいろな部位にできた血栓によって、血行障害がおこり、腎臓（じんぞう）、呼吸器などのいろいろな臓器の障害や、組織の死滅（壊死（えし））などがおこってきます。
　いったん播種性血管内凝固症候群になると、もとの病気の治療が困難になり、そのうえ、出血傾向と血栓による障害が加わって、約65％の患者さんが治療のかいなく死亡してしまいます。
[検査と診断]
　早く診断をつけないと致命的なことになってしまうので、厚労省は診断基準を定めています。
　これは、原因となるもとの病気の有無、出血の有無、臓器障害の有無、血清（けっせい）中のＦＤＰ（フィブリノーゲンやフィブリンなど接着たんぱく質の分解したもの）の増加、血小板の減少、出血時間の延長、フィブリノーゲンの減少などを点数化して、その点数によって診断するものです。
[治療]
　悪性腫瘍が原因である場合には、がんの化学療法や放射線療法が、播種性血管内凝固症候群をおこす引き金になってしまうことがあります。
　また、出産にともなう播種性血管内凝固症候群では、急速に悪化することが多く、手術と薬物による全身の管理が同時に必要になることもあります。
　新生児に播種性血管内凝固症候群がおこると、回復しないことが多いので、軽い異常がみられたら、ただちに対応することが必要です。
　播種性血管内凝固症候群の治療は、ふつうは、原因となっている病気の治療が第一なのですが、播種性血管内凝固症候群をともなうような病気は重症であることがほとんどなので、そうかんたんに治療できないことも多いものです。
　こうした場合には、血栓ができるのを防ぐために、ヘパリンやメシル酸ガベキサートなどの抗凝固薬、血栓溶解薬が使用されます。
　ただし、これらの薬が出血傾向をうながすおそれもあるので、検査で患者さんの状態をみながら、慎重に使用されます。
　また、血小板や血液凝固因子の減少がはっきりしている場合には、血小板だけをとり出した血液製剤や、新鮮凍結血漿（健康な人の血漿を急速に冷凍したもの）、特定の凝固因子だけをとり出した血液製剤などを補充する療法も行なわれています。

出典　小学館

世界大百科事典（旧版）内の播種性血管内凝固症候群の言及

【異常分娩】より

…後産期(胎児娩出から胎盤娩出まで)出血量と後出血(分娩終了後2時間までの出血)量の和が500g以上の場合を異常出血と定義する。子宮弛緩出血の場合は，大量の血液が急速に失われるので，血液中の凝固因子が失われ，DIC(播種性血管内凝固症候群)とよばれる血液凝固障害を起こしていっそう止血しにくい状態になることがある。治療は，子宮収縮剤，止血剤などの投与のほかに輸血が必要であり，それでも止血しないときは膣内と腹壁上から双合的に子宮を圧迫する双手圧迫法が最も効果的である。…

【血管内凝固症候群】より

…略称DIC。播種性血管内凝固症候群ともいう。広範な血管内で血液の凝固が起こる状態。…

【胎盤早期剝離】より

…胎児は胎盤剝離のためにガス交換が不能になり，ついには死亡する。一方，産婦は出血による貧血のほか，播種性血管内凝固症候群disseminated intravascular coagulation(略称DIC)を併発して血液凝固障害を起こし，いっそう出血を増強する。またDICを起こすと，腎臓機能を障害して無尿となる。…

※「播種性血管内凝固症候群」について言及している用語解説の一部を掲載しています。

出典｜株式会社平凡社「世界大百科事典（旧版）」