巨赤芽球性貧血とは？意味や使い方

内科学第10版「巨赤芽球性貧血」の解説

巨赤芽球性貧血(赤血球系疾患)

定義・概念
　巨赤芽球性貧血は巨赤芽球の出現を特徴とする造血障害であり，ビタミンB₁₂もしくは葉酸の欠乏によるDNA合成障害を原因とする．
分類
　巨赤芽球性貧血はビタミンB₁₂不足によるものと葉酸不足によるものに大別される．ビタミンB₁₂不足による巨赤芽球性貧血のうち，自己免疫機序によりビタミンB₁₂の吸収が低下し発症する巨赤芽球性貧血を悪性貧血（pernicious anemia）と称する．良性疾患であるこの貧血が悪性貧血とよばれる理由は，その原因が不明であった1920年代以前は致死的疾患であったことによる．
原因
　ビタミンB₁₂欠乏の原因を表14-9-3に示す．食事性のビタミンB₁₂欠乏はきわめて厳格な菜食主義（ヴィーガニズム，veganism）以外で起こることは少ない．胃の障害によるビタミンB₁₂欠乏は，悪性貧血，胃切除による貧血，加齢に伴う萎縮性胃炎により引き起こされる．悪性貧血は自己免疫性機序により発症すると考えられている．悪性貧血の患者においては，抗内因子抗体，抗壁細胞抗体などの自己抗体が検出されることが知られており，これらの自己抗体や活性化Tリンパ球を介した自己免疫性機序により，ビタミンB₁₂と内因子との結合障害や壁細胞の傷害，胃粘膜の萎縮（typeA gastritis）がもたらされる．この一連の病的変化により，内因子の分泌不全，胃内の低酸状態に起因する食物-ビタミンB₁₂の遊離不全などを介して，ビタミンB₁₂の吸収が障害される．
　表14-9-4に葉酸欠乏の原因を示す．葉酸欠乏の原因として，ダイエット，アルコール依存による栄養不足，吸収障害などの摂取不足のほか，妊娠などによる需要の増大があげられる．また，メトトレキサートなどの葉酸代謝に拮抗する薬剤により，欠乏することがある．
疫学
　巨赤芽球性貧血のなかで，ビタミンB₁₂欠乏と葉酸欠乏の頻度を比較すると，ビタミンB₁₂の欠乏による巨赤芽球性貧血の頻度の方が圧倒的に高い．ビタミンB₁₂欠乏においては，日本の調査研究においても，悪性貧血が61％，胃切除後ビタミンB₁₂欠乏が34％，その他のビタミンB₁₂欠乏2％，葉酸欠乏2％と，葉酸欠乏に比してビタミンB₁₂欠乏の頻度が高く，ビタミンB₁₂欠乏のなかでは，悪性貧血の頻度が最も高かった（小峰，2006）．悪性貧血の発症率は北欧・米国白人で高く，報告によりばらつきがあるものの10万人あたりの年間発症率は10～50人とされている．これに対し，日本を含むアジアでは1～5人と発症率は低い．発症は高齢者に多く，発症のピークは65歳とされている．
病態生理
　ビタミンB₁₂は動物性食品から摂取され，欧米の食事を基準にすると摂取量は1日あたり3～30 μgである．必要量は1日あたり1～3 μgであることから，摂取不足によりビタミンB₁₂欠乏が起こることはまれである．また，体内には1～5 mgの貯蔵があることから，胃切除などにより吸収が停止してもすぐには欠乏症の発症に至らず，胃切除後の巨赤芽球性貧血は発症までに平均して5〜6年を要するとされている．食物中の蛋白質と結合しているビタミンB₁₂は，胃液中の塩酸の存在により遊離し，ハプトコリンと結合する．十二指腸に移行すると膵酵素によりハプトコリンが分解され，ビタミンB₁₂は胃の壁細胞から分泌される内因子と結合し，回腸末端にて吸収される．ただし，1～5％のビタミンB₁₂は受動的拡散により吸収されると考えられている．吸収されたビタミンB₁₂はトランスコバラミンⅡ（TCⅡ）と結合し，細胞上にあるTCⅡ受容体を介して取り込まれる．図14-9-5に細胞内におけるビタミンB₁₂の代謝を示す．細胞内に取り込まれたビタミンB₁₂は補酵素として機能する．その1つは，メチオニン合成酵素の補酵素としての作用である．メチオニンは，N⁵-methyl-tetrahydro-folate（N⁵-CH₃-THF）からホモシステインにメチル基が供与されることで合成されるが，この反応を触媒する酵素がメチオニン合成酵素であり，ビタミンB₁₂はこの補酵素として作用する．このメチオニン合成反応によりN⁵-CH₃-THFがTHFへと変換される．もう1つのビタミンB₁₂の機能はミトコンドリアでのスクシニルCoA合成反応である．ビタミンB₁₂は，methyl-malonyl-CoAからスクシニル-CoAへの異性化を触媒するmalonyl-CoA mutaseの補酵素として作用し，合成されたスクシニルCoAはTCA回路で用いられる．
　一方，葉酸は植物性・動物性食物に幅広く含まれており，1日所要量は50～100 μgとされている．通常の食にはこの数倍の葉酸が含まれており，ビタミンB₁₂同様摂取不足により欠乏状態になることはまれであるが，ビタミンB₁₂と比較すると所要量に対する貯蔵量が少ないため，欠乏から発症までの時間はビタミンB₁₂よりも短い．葉酸は空腸上部で吸収され，ビタミンB₁₂同様，受動的拡散と能動的取り込みにより吸収される．吸収された葉酸はN⁵-CH₃-THFの形で全身の細胞へと運ばれ，取り込まれる．取り込まれたN⁵-CH₃-THFは，前述のようにホモシステインからメチオニンを合成する反応で，メチル基がはずれることによりTHFとなる．THFはN⁵, N¹⁰ methylene（CH₂）-tetrahydro-folate（N⁵, N¹⁰-CH₂-THF）やformyl-THFを経て，核酸合成における補酵素として用いられる（図14-9-5）．すなわち，葉酸の不足もビタミンB₁₂の不足もN⁵-CH₃-THFからのTHFの合成不全という同じ代謝障害を介して核酸の合成障害をもたらすことになる．
臨床症状
　貧血の症状は他の貧血と同様であり，易疲労感，頭痛，息切れ，動悸などを訴える．骨髄内溶血を反映し，軽度の黄疸を認めることがある．ビタミンB₁₂・葉酸欠乏の本態が核酸合成の障害にあることから，巨赤芽球性貧血においては，貧血以外の症状を伴う．特に，貧血以外の症状として神経学的な異常は重要であり，診断時約30％の症例でその症状が認められる．典型的な神経障害は，しびれ感，感覚鈍麻，振動覚の低下などの末梢性神経障害であるが，認知症，抑うつなどの症状を呈することもある．このほか，舌乳頭の委縮による特徴的なHunter舌炎，萎縮性胃炎に伴う消化器症状などの症状を合併する．また，若年者では，年齢不相応の白髪の増加が認められることもある．
　悪性貧血については，ほかの自己免疫疾患，特に慢性甲状腺炎などの甲状腺疾患の合併がしばしば認められる．また，胃癌発症の危険率が2〜3倍に上昇するとされており，胃癌は注意すべき合併症である．
検査成績
1）末梢血所見：
大球性貧血を認める．巨赤芽球性貧血以外の再生不良性貧血や骨髄異形成症候群などの造血不全症においても大球性貧血を認めることはまれではないが，巨赤芽球性貧血ではこれらの貧血に比べ，大球性変化が著明でありMCV値が120 fLをこえることが多い．また，貧血だけでなく白血球，血小板減少を伴った汎血球減少症を呈することが少なくない．
2）骨髄所見：
骨髄は正形成-過形成骨髄であり，特徴的な形態異常を呈する．赤芽球は核クロマチン構造が繊細な幼若な核を有する大型の赤芽球であり，この繊細なクロマチン構造はヘモグロビン合成が認められる段階においても保持されている．すなわち，核と細胞質の成熟乖離が認められる（図14-9-6A）．また，骨髄球系においても形態異常が認められ，巨大後骨髄球などの異型が観察される（図14-9-6B）．分節核球も通常は6分節以上の分節核球は認められないが，巨赤芽球性貧血においては6分節以上の過分節好中球が認められ，診断上重要な所見である（図14-9-6C）．
3）生化学所見：
血清ビタミンB₁₂もしくは葉酸が低値を呈する．また，骨髄での無効造血を反映して，間接ビリルビン優位のビリルビン上昇，LDHの上昇，ハプトグロビンの低下などの溶血所見が認められる．細胞内メチオニン合成酵素の活性低下により，基質であるホモシステインが蓄積され，その血中濃度が上昇する．ビタミンB₁₂欠乏の場合は，malonyl-CoA mutaseの活性低下によりその基質であるmethyl-malonyl-CoAが蓄積し，尿中メチルマロン酸濃度が上昇する．
4）免疫学的所見：
悪性貧血における特異的所見として，抗内因子抗体，抗壁細胞抗体などの自己抗体が陽性となる．抗内因子抗体の感度は50～70％であるものの，特異度は90％以上と特異性が高い．一方，抗胃壁抗体の感度は高いが，ほかの萎縮性胃炎でも陽性となることがあり，その特異性は高くない．
治療
　治療としてはビタミンB₁₂欠乏の場合，吸収不全を原因とするため，注射によるビタミンB₁₂の非経口投与を原則とする．初期治療として，B₁₂ 1000 μgの非経口投与を週3回，1カ月継続する．通常，血液所見は1カ月ほどで正常化する．舌炎，消化器症状もビタミンB₁₂投与開始から比較的早期に改善するが，神経症状の改善は時間がかかり，不可逆的な症状として残存する場合がある．造血の回復とともに鉄欠乏状態が顕在化し，貧血が十分に改善しない場合があるが，その際は鉄剤の投与を行う．初期治療後，維持療法として3カ月に1度，ビタミンB₁₂ 1000 μgの非経口投与を継続する．経口投与については，受動的拡散など内因子以外の吸収経路があることから，ある程度の効果が期待できる可能性がある．実際に，1日あたり1000～2000 μgの大量のビタミンB₁₂の経口投与でも非経口投与と同等の効果が得られるとする報告もある．ただし，それらの報告は大規模な臨床研究によるものではなく，また，ビタミンB₁₂の吸収効率も病態により大きく異なることが予想されることから，その確実性については不明である．早急に治療効果を得る必要がある初期治療の段階で経口投与法を用いることはリスクを伴うため，経口投与法については，非経口投与により十分な効果が得られてから試みることが現実的であると思われる．ただし，その場合も検査値や自覚症状の観察と服薬の順守が必要である．葉酸の吸収は，吸収障害がなければ非常に良好であり，葉酸欠乏の原因は，前述のようにアルコール多飲者，高齢者にみられる摂取不足，妊娠に伴う需要増大などが多いため，通常5 mg/日程度の経口投与にて効果が認められる．
予後
　適切な治療がなされれば，通常と同じ生命予後が期待できる．ただし，確定診断が遅れると，神経症状が残存しQOLの低下につながる場合があるため，注意が必要である．［張替秀郎］
■文献
小峰光博：DNA合成による貧血，三輪血液病学，第3版，pp972-1000，文光堂，東京，2006.

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六訂版家庭医学大全科「巨赤芽球性貧血」の解説

巨赤芽球性貧血
きょせきがきゅうせいひんけつ
Anemia megaloblastic
(血液・造血器の病気)

どんな病気か

　細胞が増えるためにはDNAの合成が必要で、その際、ビタミンB₁₂と葉酸(ようさん)が関係しています。ビタミンB₁₂は胃の壁細胞から分泌される内因子と結合し、回腸（小腸）の末端部で吸収され、肝臓に貯蔵されます。葉酸は十二指腸と空腸（小腸）の上部で吸収されます。

　ビタミンB₁₂あるいは葉酸が欠乏すると細胞分裂がうまくいかないため、骨髄(こつずい)中の赤芽球(せきがきゅう)（赤血球になる前の未熟な細胞）が大きくなり（巨赤芽球(きょせきがきゅう)）、血液中に出てくる赤血球も大きくなります。骨髄での造血能（血を造る能力）は上がりますが、赤血球になる前に壊れてしまい（無効造血）、大球性高色素性(だいきゅうせいこうしきそせい)貧血が起こります。同じような変化は、白血球や血小板にも現れるため、すべての血球が少なくなります（汎血球減少症(はんけっきゅうげんしょうしょう)）。

　このほか、ビタミンB₁₂の欠乏では神経系の異常が現れる場合もあります。

原因は何か

　巨赤芽球性貧血の原因は、表2に示すようにビタミンB₁₂の摂取不良・吸収障害および葉酸の摂取不足・吸収障害・需要増大など多岐にわたります。このうち、自己免疫によって胃粘膜の萎縮(いしゅく)が生じ（胃壁細胞抗体）、内因子の分泌が低下し（内因子抗体）、ビタミンB₁₂の吸収障害が起こったものを悪性貧血といいます。

　ビタミンB₁₂の吸収部位である回腸（小腸）を切除した場合だけでなく、胃を全摘出したあともビタミンB₁₂の吸収に必要な内因子が不足し、ビタミンB₁₂の吸収が阻害されます。また、消化管の手術後に小腸の盲管部で異常増殖した腸内細菌によってビタミンB₁₂が消費され（盲管係蹄(もうかんけいてい)症候群）、巨赤芽球性貧血が起こる場合があります。なお、ビタミンB₁₂は肝臓で大量に貯蔵されているため、術後5～7年を経過してはじめて症状が現れます。

　一方、葉酸は体内貯蔵量が少ないので、妊娠、造血機能の亢進（溶血性(ようけつせい)貧血など）、炎症、白血病(はっけつびょう)、悪性腫瘍に伴ってしばしば欠乏します。また、葉酸は熱に弱く、アルコールの多飲により小腸での吸収が障害されます。そのほか、葉酸拮抗薬などの薬剤も巨赤芽球性貧血の原因になります。

症状の現れ方

　貧血は徐々に進むことが多いため、体が順応して初期には明らかな貧血症状がみられないこともあります。一般的な貧血症状（動悸(どうき)、息切れ、易(い)疲労感、全身の倦怠感(けんたいかん)、頭重感、顔面蒼白など）に加えて、消化器症状として舌の表面がツルツルになり（舌乳頭萎縮(ぜつにゅうとういしゅく)）、痛みを伴うハンター舌炎や、味覚低下、食欲不振、悪心などのほかに若年者での白髪もみられます。

　さらに、ビタミンB₁₂の欠乏では、四肢のしびれなどの知覚障害と歩行障害などの運動失調（亜急性連合脊髄変性症(あきゅうせいれんごうせきずいへんせいしょう)）や興奮、軽い意識混濁などの精神障害を来すこともあります。

検査と診断

　血液検査で、大球性高色素性(だいきゅうせいこうしきそせい)貧血（MCV・MCHの高値、MCHCは正常）、白血球減少および血小板減少（汎血球減少）を示すことが多く、白血球分類で過分葉好中球(かぶんようこうちゅうきゅう)がみられます。生化学検査では、間接ビリルビンおよびLDHが高値、ハプトグロビンが低値を示します。骨髄検査では、赤芽球系細胞が過形成を示し、巨赤芽球が高率に認められます。

　特殊な検査としては、ビタミンB₁₂吸収試験（シリング試験）の異常、血清ビタミンB₁₂の低値または血清葉酸の低値が原因に応じて認められます。

治療の方法

　ビタミンB₁₂は食事から容易にとることができるため、特殊な食事をしていないかぎり原因の大部分は吸収の問題です。通常は、ビタミンB₁₂を注射か点滴で、最初の2週間は連日（または週2～3回）投与し、そののち維持療法として2～3カ月に1回投与しますが、最近では経口投与の有効性も報告されています。根本的に治すことができないため、終生にわたって定期的な補充が必要ですが、補充することにより症状の改善は可能で、予後は良好です。

　葉酸欠乏の場合は、原因に対する治療（禁酒など）と葉酸の経口投与による補充療法を数週間続ければ改善しますが、摂取不足や妊娠による需要の増大による欠乏の場合は、平素から葉酸を多量に含む食品（ホウレンソウなどの葉物の野菜や果物、豆類、レバー）をとることが大切です。また、葉酸は熱に弱いため、調理法にも気をつける必要があります。

病気に気づいたらどうする

　症状に気づいた時は、内科を受診して血液検査をしてもらいます。巨赤芽球性貧血は補充療法など適切な治療を行えば予後は良好です。しかし、同じような検査値の異常を示す疾患に、骨髄異形成(こつずいいけいせい)症候群や赤白血病(せきはっけつびょう)などの造血器悪性疾患(ぞうけつきあくせいしっかん)もあるので、大球性貧血と診断された時は血液内科を受診したほうがよいでしょう。また、悪性貧血の場合は胃がんを合併することがあるので注意が必要です。

日野　雅之

出典　法研「六訂版家庭医学大全科」六訂版家庭医学大全科について　情報

家庭医学館「巨赤芽球性貧血」の解説

きょせきがきゅうせいひんけつ【巨赤芽球性貧血 Megaloblastic Anemia】

[どんな病気か]
　骨髄（こつずい）にある造血細胞（ぞうけつさいぼう）は、ビタミンＢ₁₂や葉酸（ようさん）というビタミンの助けがないと、正常な赤血球（せっけっきゅう）をつくることができません。
　これらのビタミンが不足すると、巨赤芽球という巨大な赤血球の母細胞が現われ、赤血球が不足して貧血になります。これが巨赤芽球性貧血です。
　とくに、胃粘膜（いねんまく）の萎縮（いしゅく）、胃液の分泌（ぶんぴつ）が悪い（胃内因子分泌不全）ためのビタミンＢ₁₂吸収不良が原因である貧血を、悪性貧血（あくせいひんけつ）といいます（コラム「巨赤芽球性貧血と悪性貧血」）。
　日本では比較的少ない貧血で、ときにお年寄りや胃を切除した人にみられる程度です。治療すれば、完全に治すことができます。
[症状]
　だるさ、息切れ、動悸（どうき）を強く感じるなど、貧血の一般症状（貧血とはの「貧血の症状」）のほか、舌が赤くピリピリする、舌の表面がツルツルするといった症状が現われることがあります。
　食欲不振、吐（は）き気（け）、下痢（げり）など、胃腸症状も現われ、胃液の分泌が低下して減酸症（げんさんしょう）や無酸症（むさんしょう）（「減酸症／無酸症」）もおこります。また、しびれ感や知覚が鈍くなるなどの神経症状が下肢（かし）（脚（あし））におこり、ひどくなると歩行困難になって、むりに歩くとからだが揺れます。
　これらの症状は、だんだんに現われてくるのがふつうで、ある日、突然おこるようなことはありません。
[原因]
　体内のビタミンＢ₁₂か葉酸が不足しておこります。
　ビタミンＢ₁₂の不足は、これを含む食品の摂取不足でおこることはまれで、ほとんどはこのビタミンを十分に吸収できないためにおこります。
　ビタミンＢ₁₂が吸収されるためには、胃液に含まれる内因子という物質の助けが必要ですが、萎縮性胃炎、胃切除などによって内因子が不足すると、このビタミンの吸収障害がおこります。
　また、免疫（めんえき）の異常による内因子の分泌（ぶんぴつ）障害、腸でのこれらのビタミンの吸収障害、妊娠やアルコール中毒、がんなどによるこれらビタミンの消費の増大などでも、この貧血がおこります。
　内科を受診すれば、貧血であることはわかりますが、この貧血を確実に診断するには、詳しい検査が必要ですので、血液専門の医師のいる医療機関での受診が勧められます。
[検査と診断]
　静脈から10mℓほど採血し、鉄欠乏性貧血と同様の検査（「鉄欠乏性貧血」の検査と診断）を行なうほか、血液中のビタミンＢ₁₂と葉酸の量も調べます。
　この貧血をともなう病気を調べるため、骨髄（こつずい）検査、肝機能検査、便の検査、胃の検査なども行なわれます。
　骨髄液の検査で巨赤芽球を検出することが診断に重要です。
　原因がはっきりすれば、完全に治せますから、検査はきちんと受けるべきです。
[治療]
　ビタミンＢ₁₂が不足している場合は、ビタミンＢ₁₂剤を注射で使用します。ときには、生涯にわたって、ときどき注射が必要な人もいます。葉酸が不足している場合は、内服か注射で葉酸が使用されます。
　昔からレバーを食べると効果があるといわれていますが、医師の指示にしたがって薬剤をきちんと使用したほうが確実で、食事療法の必要性はあまりないようです。

出典　小学館家庭医学館について　情報

栄養・生化学辞典「巨赤芽球性貧血」の解説