内科学 第10版「心筋症」の解説
心筋症(循環器疾患と遺伝子異常)
（1）肥大型心筋症
（hypertrophic cardiomyopathy： HCM）（表5-4-2） 心筋の肥大，拡張障害，心筋細胞の肥大，錯綜配列，間質線維化を特徴とする．人口500人あたり1人程度と頻度が高く，循環器領域における遺伝性疾患として最多である．無症状から，流出路圧較差をきたす重症のものまで臨床徴候は多岐にわたる．若年者心臓突然死の原因の第一位である．約10％の症例では経過中に拡張型心筋症様になり難治性心不全をきたす（拡張相肥大型心筋症）． 約60％の症例に原因遺伝子変異が同定されている．現在までに1000種類以上のサルコメア蛋白遺伝子変異が報告されている．常染色体優性遺伝形式をとり，ヘテロ型で発症する．心筋ミオシン重鎖遺伝子（MYH7），心筋ミオシン結合蛋白C遺伝子（MYBPC3），ついで心筋トロポニンT遺伝子（TNNT2）に変異が同定されることが多い．1人の祖先から代々受け継がれ広く分布するようなfounder変異は少なく，1家系だけにみられるprivate変異が多い．これが遺伝子診断の実践を困難にしている一因である．家族性ではなく，孤発する（sporadic）症例にも遺伝子変異が同定されることが多いが，これは，①親からの遺伝ではなくその個人に新規（de novo）に発生した変異による場合，または②親も同じ変異を保有しているが親には発症せず，その個人でのみ発症に至る場合（変異の浸透率が低い），にみられる．
サルコメア遺伝子変異がHCMをきたす機序に関して検討が進められている．サルコメア蛋白遺伝子にみられる原因変異のほとんどはミスセンスないしは小欠失である．コードされた変異蛋白は安定的に心筋線維に取り込まれ，サルコメア機能の障害をきたす．単離した変異ミオシン分子を用いた解析では，ATPase活性は亢進，発生する力は大きくなり，アクチンフィラメントのスライディングは速くなる．これらの変化はHCM早期にみられる収縮亢進状態をよく説明する．stiff sarcomere，ストレッチ反応の亢進，Caイオン感受性亢進が病態に関与するという説が提唱されている．心肥大発症前の早期段階から心筋間質で線維化反応が活性化し病態形成に重要な役割を果たすこともわかってきた．
「同じ変異を保有していても臨床徴候には個人差がある」ことに注意が必要である．併存する遺伝要因（genetic modifier）ないしはおかれた環境の違いによると考えられる．しかし，心肥大の重症度やパターン，発症年齢は変異の種類によりある程度類型化できる．late-onsetのHCMにはMYBPC3変異によるものが多い，TNNT2変異では心肥大が軽度である割には突然死が多い，ACTC Glu101Lys変異は心尖部肥厚型が多い，などが報告されている． サルコメア蛋白遺伝子以外にもHCM原因変異が同定されているが頻度は低い．
（2）拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy： DCM）（表5-4-3）
心筋収縮障害，心室内腔拡張，心筋細胞脱落と間質線維化を特徴とする．難治性心不全や不整脈をきたす予後不良の疾患である．連鎖解析，候補遺伝子アプローチを用いて多くの原因遺伝子変異が同定されてきた．サルコメア蛋白だけではなく，Z線蛋白，介在板蛋白，中間径フィラメントやジストロフィン関連糖蛋白複合体，核膜構成蛋白などサルコメアで発生した力を伝達する構造物，Caイオンをはじめとするイオンサイクリング系に関与する蛋白，転写制御因子などきわめて多岐にわたる．「力発生障害」「力伝達障害」をキーワードに病態の説明が可能である．loose sarcomere，ストレッチ反応低下，Caイオン感受性低下，代謝ストレス障害が病態に関与しているという説が提唱されている．
（3）拘束型心筋症（restrictive cardiomyopathy：RCM）
心室充満の障害と拡張容量減少を特徴とするまれな心筋疾患である．右心不全あるいは両心不全をきたす．心室壁厚と収縮能は正常に保たれる．トロポニンI（TNNI3）遺伝子変異が特発性RCMの原因として報告されている．
（4）グリコーゲン貯留性心筋症および心Fabry病
グリコーゲン貯留性疾患は心肥大を主徴とする心筋症をきたす．骨格筋病変を伴うケースは診断がつきやすいが，心筋症単独症例ではHCMと診断されがちである．心筋生検での心筋細胞の空胞変性，空胞内のグリコーゲン貯留（PAS染色）所見をもって正確な診断に至ることが多い．HCMとは異なり，心筋細胞の錯綜配列は少なく，間質線維化も有意でない．WPW症候群様の刺激伝導障害をきたす．成人において特に問題になるのはAMP キナーゼのγ2サブユニットをコードするPRKAG2の変異（AMP キナーゼの持続的活性化をきたす）である．常染色体優性遺伝形式をとる．
心Fabry病は心臓限局性のスフィンゴ脂質蓄積症である．全身性のFabry病がα-ガラクトシダーゼA活性の完全欠損によって起こるまれな疾患（約12万人に1人）であるのに対し，心Fabry病はα-ガラクトシダーゼA活性の部分欠損によって起こり，決してまれな疾患ではない．わが国では心肥大男性症例の3％程度にみられることが明らかにされている．α-ガラクトシダーゼの補充により心肥大の改善をみるので，本症はほかの心肥大と明確に鑑別して治療にあたる必要がある．全身性のFabry病，心Fabry病の原因としてα-ガラクトシダーゼA遺伝子（GLA）の変異が多数報告されている．X染色体劣性遺伝形式をとる．
（5）不整脈源性右室心筋症（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy： ARVC）
右室心筋細胞の脱落，脂肪変性，細胞浸潤と線維化により右室拡大，壁運動低下および左室ブロック型心室頻拍をきたす心筋疾患．頻度は5000人に1人，30〜50％が家族性，若年者突然死原因の20％を占めるとされる．細胞接着に関与するデスモソーム構成蛋白の遺伝子異常による．その他，心リアノジン受容体遺伝子（RyR2）変異の報告もある．
（6）左室心筋緻密化障害
心室壁の過剰な網目状肉柱形成と深い間隙（trabeculation）を特徴とする，収縮力低下と拡張した肥厚左室（緻密層菲薄化）を呈する心筋症．心不全，血栓症，不整脈，突然死をきたす．tafazzin，α-ジストロブレビン（ジストロフィン関連蛋白），Cyper/ZASP（Z線関連蛋白），サルコメア蛋白などの遺伝子変異が原因として報告されている．
（7）遺伝子解析の注意点と課題
「原因遺伝子は何か」ではなく，「原因遺伝子変異は何か」という視点が必要である．たとえば，タイチン遺伝子はDCMおよびHCMの原因遺伝子であるが，おのおのの原因となる遺伝子変異は別箇である．すなわち，「この変異はDCMをきたすが，別の変異はHCMをきたす」というとらえ方が必要である．別の例をあげる．SCN5A変異は先天性QT延長症候群3型（LQT3），Brugada症候群の原因として知られるが，SCN5Aの別の変異は拡張型心筋症の原因として知られるなど変異の部位によって引き起こされる病態が異なる．心筋症の分類は現在形態的分類が主流であるが，遺伝子解析が今後さらに進めばそれに基づいた遺伝病因学的分類を行うことが可能になる．次世代型シークエンサーによる遺伝子解析の効率化が期待される．ただし，ゲノム情報が詳細にわかっても，正確な臨床情報と統合してgenotype-phenotype連関を確立しないと，ゲノム解析の成果を遺伝子診断に活かすことはできない．臨床情報の丹念なファイリングが不可欠である．
（8）遺伝子診断の現状と課題
心筋症における遺伝子診断は，診断確定に貢献するものの，心Fabry病など一部の疾患を除いて，現時点で治療選択に直結することは少ない．しかしながら，原因遺伝子変異同定に始まる病態解明は将来の診断法改良，治療開発に貢献することが期待される．また，遺伝子解析を進めると，未発症例に遺伝子変異が検出されることもまれではない．このような遺伝子変異陽性未発症例に対して発症前から何らかの早期治療（介入）を行えば発症を遅らせることができるのか，予防できるのか，また発症したとしても予後を改善させうるのか，ヒトではいまだエビデンスが得られていない．
遺伝子検査を行う際には日本医学会ガイドライン（日本医学会， 2011）を遵守し，検査前に必ず文書によるインフォームドコンセントを得る必要がある．家族性心筋症が疑われる場合，患者の血縁者は患者と同じ変異を有している可能性がある．血縁者がその変異を有していないことが遺伝子検査で確認されれば，生涯にわたる不必要な定期検診（心電図，心エコー検査）の反復や運動制限を避けることができる．遺伝子検査の結果解釈や患者への説明に関しては，遺伝カウンセラーや専門医への事前コンサルトが勧められる．［森田啓行］
■文献
Maron BJ, Towbin JA, et al: Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies. Circulation, 113: 1807-1816, 2006.
日本医学会：医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン （2011）．http://jams.med.or.jp/guideline/genetics-diagnosis.pdf
心筋症(心筋疾患)
心筋症の分類にはさまざまなものがあるが，代表的なWHO/ISFC（WHO：World Health Organization，ISFC：International Society and Federation Cardiology）の1995年委員会報告書では心筋症は「心機能障害を伴う心筋疾患」と定義され拡張型（dilated），肥大型（hypertrophic），拘束型（restrictive），不整脈源性右室心筋症（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy）と分類不能の心筋症（unclassified cardiomyopathy） に分類されている．さらに，原因または全身疾患との関連が明らかな心筋疾患は“特定心筋疾患”として区別される．またわが国の2005年「心筋症，診断の手引きとその解説」では心筋症は①拡張型心筋症，②肥大型心筋症，③拘束型心筋症，④不整脈源性右室心筋症，⑤家族性突然死症候群，⑥ミトコンドリア心筋症，⑦心Fabry病，⑧たこつぼ心筋障害に分類されている．一方，AHA（米国心臓協会）はそのステートメントで心筋のみあるいはおもに心筋に病変が限られるprimary（一次性）と全身疾患の一部として心筋が含まれるsecondary（二次性）に分け，primaryをさらにgenetic（遺伝性）， mixed（混合性）， acquired（後天性）に分類することを提唱している．［百村伸一・和田 浩］
■文献
友池仁暢，他：拡張型心筋症ならびに関連する二次性心筋症の診療に関するガイドライン，日本循環器学会．http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2011_tomoike_h.pdf
厚生労働省難治性疾患克服事業 特発性心筋症調査研究班：心筋症，診断の手引きとその解説（北畠顕他編），かりん舎，札幌， 2005.
McKenna WJ, et al: Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology task force on the definition and classification of cardiomyopathies. Circulation, 93: 841, 1996.
出典 内科学 第10版内科学 第10版について 情報
