抗リン脂質抗体症候群

内科学 第10版

抗リン脂質抗体症候群(リウマチ性疾患)

概念
　血栓症および妊娠合併症の患者に，抗リン脂質抗体という自己抗体の存在が証明されたとき，抗リン脂質抗体症候群とよぶ．抗リン脂質抗体とはリン脂質あるいはリン脂質結合蛋白に対する自己抗体，またはリン脂質依存性凝固反応を抑制する免疫グロブリン（lupus anticoagulant：LA）との総称である（Atsumi， 2010）．
分類
　抗リン脂質抗体症候群は単独で発症すれば原発性抗リン脂質抗体症候群と分類され，全身性エリテマトーデスの一部分症として発症する場合は続発性抗リン脂質抗体症候群とよばれる．特殊型として，急激に多臓器不全（とりわけ中枢神経，腎，呼吸不全）に陥り，重篤な血小板減少症を合併し致死率の高い劇症型抗リン脂質抗体症候群（catastrophic antiphospholipid syndrome）がある．
疫学
　原発性APSと全身性エリテマトーデスに合併するAPSはほぼ同数である．わが国の患者数はおよそ4万人と推定される．
病態生理
　抗リン脂質抗体はAPSのマーカーであるばかりでなく，病原性をもつ自己抗体と考えられている．抗リン脂質抗体のなかで最も免疫学的特性が調べられている抗カルジオリピン抗体（aCL）の対応抗原は，カルジオリピンそのものではなく，カルジオリピンに結合するβ₂-グリコプロテインⅠである．β₂-グリコプロテインⅠはプロテインC系やプロテインＺ系の抗凝固反応，内因系線溶など多くの血栓制御機構に作用することがわかっており，aCLはこれらの系に関与して，複数の機序によって血栓傾向が形成されると考えられている．また，抗リン脂質抗体は，単球や内皮細胞に直接作用して，外因系凝固反応の引き金である組織因子などを誘導し，血栓を発症させる．最近，その細胞活性化シグナル経路も明らかにされてきた．　妊娠合併症の原因は，胎盤梗塞，補体の活性化やその他の原因による胎盤機能不全であるとされるが，詳細は不明である．
臨床症状
　抗リン脂質抗体症候群の血栓傾向の最大の特徴は，静脈のみならず動脈に血栓を起こすことである．すなわち，抗リン脂質抗体症候群は動脈血栓を起こす唯一の血栓傾向疾患として知られる．しかも抗リン脂質抗体症候群では脳血栓症，ラクナ梗塞などの脳血管障害が圧倒的に多く，虚血性心疾患が比較的少ない特徴がある．
　静脈血栓症は下肢深部および表層静脈の血栓症が多く，しばしば肺塞栓を合併する．うっ滞性皮膚炎により皮膚潰瘍を呈することがある（図10-10-1）．頻度は低いが，副腎静脈血栓症によるAddison病，Budd-Chiari症候群などもよく知られている．
　妊娠合併症には習慣流産，後期流産，妊娠高血圧症候群がある．妊娠の中･後期に起こる流産は，ほかの原因による流産に比べて抗リン脂質抗体症候群が多い．抗リン脂質抗体症候群の妊娠合併症の重症例として，血栓性微小血管障害（TMA）の1つであるHELLP症候群が知られている．
合併症
　主要症状以外の臨床症状で，とりわけ多いのが血小板減少症で，20～40％程度にみられる．慢性の血栓による消費，あるいは免疫学的な機序が考えられている．
　その他，弁膜症や神経症状（舞踏病や横断性脊椎症など）が抗リン脂質抗体と関連していると考えられている．
検査成績
　本症に特徴的なのは，aCLまたはLAの存在である（後述）．　凝固時間検査では，スクリーニング検査での活性化トロンボプラスチン時間（aPTT）が延長する．　梅毒血清反応の検査にはカルジオリピンを含むリン脂質が抗原として使用されており，抗カルジオリピン抗体によって梅毒反応の偽陽性（トレポネーマの成分を抗原とする血清反応は陰性）が起こる場合がある．　血栓症の急性期にはトロンビン-アンチトロンビン複合体（TAT），プロトロンビンフラグメント1＋2などの凝固亢進マーカー，およびＤ-ダイマーやプラスミン-プラスミンインヒビター-１複合体（PIC）などの線溶亢進マーカーが著しく高値となる．
　脳梗塞を疑う臨床症状があったら，CTスキャンやMRIを施行する．脳MRIでは単発性から多発性まで多様な虚血性病変が観察される．深部静脈血栓症は，ドプラエコー，CTスキャン，静脈造影で診断する．肺塞栓は肺血流シンチグラムが存在診断に有用であるが，比較的太い肺動脈の病変については造影CTによる緊急検査がきわめて有用である．　胎児の発育不全の診断にはエコー検査が行われている．
診断
　疾患の定義から，血栓症または妊娠合併症があってAPSと診断するためには，抗リン脂質抗体の証明（aCLまたはLA）が必須である．
　aCL はカルジオリピンとβ₂-グリコプロテインⅠとの複合体に結合しているので，「β₂-グリコプロテインⅠ依存性 aCL」とよばれるアッセイで検出される．LA は，in vitro のリン脂質依存性凝固反応を阻害するので，凝固時間延長として検出される．LAに少なくとも2つのサブタイプがあり，β₂-グリコプロテインⅠ依存性LAおよびプロトロンビン依存性LAとよばれる．前者はaCLに該当するが，後者は抗プロトロンビン自己抗体である（Sakaiら， 2009）．これらの抗リン脂質抗体検査を組み合わせると，血栓症のリスクが反映される（Otomoら， 2012）．
鑑別診断
　臨床症状として血栓症がある場合は，血栓傾向疾患一般が鑑別である．一方，抗リン脂質抗体の側からの鑑別も重要である．aCLは感染症やB細胞活性化が起こっている状態では非特異的に陽性となる．aCLのβ₂-グリコプロテインⅠ依存性が確認できれば確定診断となる．
経過・予後
　5年生存率は90％をこえるが，血栓症の再発率は１年あたり2～9％とされる．動脈血栓で発症すれば動脈血栓で，静脈血栓で発症すれば静脈血栓で再発することが多い．　適切な治療のもとでの生児を得られる確率は約7割である．
治療
　急性期の動・静脈血栓症に対しては，線溶療法やヘパリン療法など一般の救急処置が行われる．抗リン脂質抗体症候群に特異的な治療法はない．　再発予防がAPSの治療で最も重要である．長期的な抗凝固療法すなわちワルファリン療法が以前から行われていた．しかし動脈血栓は動脈硬化やスパズムのような血管壁の変化によるずり応力によって血小板が粘着，凝集，活性化するところに発症のきっかけがあるので，血小板凝集抑制剤もよく使用される．たとえば，アスピリン100 mg/日，シロスタゾール200 mg/日などが使用される．
　静脈血栓で発症した患者にはワルファリン（INR 2.0〜2.5）が使用される．
　流産の既往のあるAPS患者の妊娠については，アスピリンを基本的に使用し，血栓症の既往がある場合やアスピリンのみでは妊娠に成功しなかった場合はヘパリンが使用がされる．　劇症型抗リン脂質抗体症候群は治療が困難であるが，血漿交換療法を含めた多臓器不全に対する集中治療が必要である．［渥美達也］
■文献
Atsumi T, Amengual O, et al: Antiphospholipid syndrome: pathogenesis. In: Systemic Lupus Erythematosus 5th ed (Lahita RG, ed), pp945-966, Academic Press, San Diego, 2010.
Otomo K, Atsumi T, et al: The efficacy of antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events. Arthritis Rheum, 64: 504-512, 2012.
Sakai Y, Atsumi T, et al: The effects of phosphatidylserine dependent antiprothrombin antibody on thrombin generation. Arthritis Rheum, 60: 2457-2467, 2009.

出典　内科学 第10版

六訂版 家庭医学大全科

抗リン脂質抗体症候群（APS）
こうリンししつこうたいしょうこうぐん（APS）
Antiphospholipid-antibody syndrome (APS)
(皮膚の病気)

どんな病気か

　動脈や静脈の血栓症または胎盤微小血栓を主な病態とする自己免疫血栓症です。

原因は何か

　自己抗体の一種である抗リン脂質抗体が関係して血栓症を起こします。具体的な抗体としてはβ₂­グリコプロテイン1、抗カルジオリピン抗体、ループス抗凝血素（LAC）が主に関与しています。そのほかにも数種類の抗体が関係しているといわれています。

症状の現れ方

　血栓の生じる部位、血管の太さ、動静脈の違い、範囲により、多様な症状を示します。

　重篤なものでは脳梗塞(のうこうそく)、肺梗塞(はいこうそく)、冠動脈血栓症(かんどうみゃくけっせんしょう)などがあり、そのほか各種臓器の血栓症状が現れます。皮膚病変は網状皮斑(もうじょうひはん)、白色萎縮症(はくしょくいしゅくしょう)、下腿潰瘍、血栓性静脈炎、紫斑(しはん)、肢端潰瘍(したんかいよう)、壊死(えし)、壊疽(えそ)などがみられます。

　抗リン脂質抗体症候群には、基礎疾患のない原発性と基礎疾患のある二次性があります。二次性の場合、基礎疾患は全身性エリテマトーデスが合併率40％と圧倒的に多く認められます。重症型として、複数の内臓臓器に重い血栓症を同時に来す劇症型APSも報告されており、注意が必要な病型です。

検査と診断

　臨床的に血栓症を証明することと、抗リン脂質抗体を検出することにより診断します。血液検査で生物学的偽陽性(ぎようせい)（BFP：梅毒(ばいどく)の検査のSTSが、梅毒ではないのに陽性となる現象）、血小板減少、血漿活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の延長があった場合に本症を疑います。

　APSの診断基準は、1998年の第8回国際抗リン脂質抗体シンポジウムで提唱された診断予備基準が改訂され、現在は2005年のシドニーで決められたものが使われています（表4）。

治療の方法

　抗血小板薬、抗凝固薬を組み合わせて治療します。

　多臓器の重篤な血栓症にはステロイド薬や免疫抑制薬が有用です。基礎疾患に全身性エリテマトーデスなどの膠原病(こうげんびょう)がある場合は、原疾患の治療が第一です。難治の場合や劇症型では十分な抗凝固療法（血液凝固を阻止する治療）と、免疫吸着療法（血液中の悪い成分を取り除く治療）、または血漿(けっしょう)交換療法が必要となります。

病気に気づいたらどうする

　皮膚科専門医またはリウマチ膠原病専門医を受診します。

衛藤　光

表4　抗リン脂質抗体症候群の改訂診断基…

出典　法研「六訂版 家庭医学大全科」

日本大百科全書(ニッポニカ)

抗リン脂質抗体症候群
こうりんししつこうたいしょうこうぐん
antiphospholipid syndrome

リン脂質に対する自己抗体（抗リン脂質抗体）が、生体内で血が固まるのを防ぐ働き（抗凝固活性）を阻害してしまうことによって、動脈や静脈に血栓を生じる自己免疫疾患。APSと略す。リン脂質は、ヒトや動植物および微生物など生体の生体膜を構成するおもな成分で、抗カルジオリピン抗体やループスアンチコアグラント（抗凝血素）などの種類がある。APSは、このリン脂質に対する抗体が血中にみいだされることで診断され、血小板減少を伴い、血が固まりやすくなって動静脈血栓症を呈する。またこの抗体の存在は自然流産を繰り返す習慣性流産とも深くかかわっており、ほかに動脈硬化の徴候のない若年者にみられる脳梗塞の原因とも考えられている。また血栓は下肢静脈に生じることが多く、下肢の腫脹(しゅちょう)と疼痛(とうつう)を伴うとともに再発例も多くみられる。さらにAPSは全身性エリテマトーデス（SLE）に合併することが多く、SLE患者のおよそ50％にAPSが認められる。APSのなかで致死率の高い劇症型抗リン脂質抗体症候群もSLEと合併する比率が高い。治療は血小板減少に対して抗血小板療法、急性期の血栓症に対して抗凝固療法が行われるほか、副腎皮質ホルモン剤や免疫抑制剤が用いられる。さらに抗体を除去する目的で血漿(けっしょう)交換療法なども選択肢となる。

［編集部］

[参照項目] | 自己免疫疾患 | 習慣性流産 | 全身性エリテマトーデス | リン脂質

出典　小学館　日本大百科全書(ニッポニカ)